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サイトカイン非依存性細胞増殖のHTLV-1発がんにおける意義

Research Project

Project/Area Number 20012014
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

藤井 雅寛  Niigata University, 医歯学系, 教授 (30183099)

Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥11,100,000 (Direct Cost: ¥11,100,000)
Fiscal Year 2009: ¥5,500,000 (Direct Cost: ¥5,500,000)
Fiscal Year 2008: ¥5,600,000 (Direct Cost: ¥5,600,000)
KeywordsATL / HTLV-1 / HTLV-2 / Tax / PDZ / IL-2 / Dlg / Scribble / 癌抑制遺伝子 / Ezrin / 免疫学的シナプス
Research Abstract

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)は成人T細胞白血病の原因ウイルスである。一方で、近縁ウイルスHTLV-2の白血病発症への関与を示す結果は得られていない。このHTLV-1とHTLV-2の病原性の違いに、それぞれのトランスフォーミング蛋白Tax1とTax2が深く関与していることを、我々は報告してきた。この違いの分子機構について以下の新たな成果を見出した。
1、Tax1はマウスのT細胞株(CTLL-2)の細胞増殖をIL-2依存性から非依存性にトランスフォームするが、この活性はTax2よりも著名に亢進し、この活性の違いに、Tax1のみが持つPDZドメイン結合配列(PBM)が必須である。ヒトパピローマウイルス(HPV)も子宮頚がんに関与する悪性型と関与しない良性型サブタイプに分けられるが、悪性型HPVのトランスフォーミング蛋白E6のみがPBMを持つ。Tax1からPBMを欠損したTax1変異体のトランスフォーミング活性は、E6のPBMを付加することによって野生型Tax1と同程度まで回復した。Tax1はPDZドメインを持つがん抑制遺伝子Dlg1ならびにScribbleとPBMを介して結合したが、同程度の結合がHPV由来のPBMを付加したTax1変異体においても観察された。これらの結果はTax1によるがん抑制遺伝子Dlg1とScribbleの不活化がトランスフォメーションに関与することを示唆するとともに、これらのがん抑制遺伝子が複数の発がんウイルスの病原性に関与する共通な標的分子である可能性を示す。
2、NF-kB2がTax1とTax2のトランスフォーミング活性の違いに関与することを報告している。この違いにJax1のアミノ酸225-243の領域が関与することを明らかにした。この領域はHTLV-1とSTLV-1(サルT細胞白血病ウイルス1型)のTax1では極めて高く保存されていたが、HTLV-2とSTLV-2のTax2においては保存されていなかった。これらの結果は、この領域が病原性に深く関与することを示唆する。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2010 2009 2008 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (10 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The PDZ domain binding motif (PBM) of human T-cell leukemia virus type 1 Tax can be substituted by heterologous PBMs from viral oncoproteins during T-cell transformation2010

    • Author(s)
      Aoyagi T, et al.
    • Journal Title

      Virus Genes 40

      Pages: 193-199

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  • [Journal Article] Distinct functions of HTLV-1 Tax1 from HTLV-2 Tax2 contribute key roles to viral pathogenesis2009

    • Author(s)
      Higuchi M, Fujii M
    • Journal Title

      Retrovirology 6

      Pages: 117-117

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  • [Journal Article] Identification of a novel motif responsible for the distinctive transforming activity of human T-cell leukemia virus (HTLV) type 1 Taxi protein from HTLV-2 Tax22009

    • Author(s)
      Shoji T, et al
    • Journal Title

      Retrovirology 6

      Pages: 83-83

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  • [Journal Article] Transcriptional activation of the interleukin-21 and its receptor genes by human T-cell leukemia virus type 1 Tax in human T-cells2009

    • Author(s)
      Mizuguchi M, et al
    • Journal Title

      J Biol.Chem. 284

      Pages: 25501-25511

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  • [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type 1 bZIP factor selectively suppresses the classical pathway of NF-{kappa}B2009

    • Author(s)
      Zhao T, et al.
    • Journal Title

      Blood 113

      Pages: 2755-2764

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  • [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type 1 bZIP factor selectively suppresses the classical pathway of NF-{kappa}B2009

    • Author(s)
      Zhao T
    • Journal Title

      Blood 113(12)

      Pages: 2755-2764

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  • [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type 1 Tax induces an aberrant clustering of the tumor suppressor Scribble through the PDZ domain binding motif dependent and independent interaction2008

    • Author(s)
      Okajima M
    • Journal Title

      Virus Genes 37(2)

      Pages: 231-240

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    • Author(s)
      Yoshida S
    • Journal Title

      Virus Genes 37(1)

      Pages: 9-15

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      Nakayama T
    • Journal Title

      Oncogene 27(23)

      Pages: 3221-3232

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      高橋雅彦、樋口雅也、藤井雅寛
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
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      都市センターホテル(東京).
    • Year and Date
      2009-10-27
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      樋口雅也、高橋雅彦、藤井雅寛
    • Organizer
      第57回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      都市センターホテル(東京)
    • Year and Date
      2009-10-25
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      Higuchi M, et al
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      第68回日本癌学会学術総会
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      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2009-10-02
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      Yamaoka S, et al
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2009-10-02
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      Fujii M, et al
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      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2009-10-02
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  • [Presentation] HTLV-1 Tax1 induces the IL-21 expression through the noncanonical NF-kB pathway2009

    • Author(s)
      Mizuguchi M, et al
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2009-10-01
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  • [Presentation] アポトーシス促進因子Bimの発現抑制がHTLV-1 Tax1によるトランスフォメーションに関与する2009

    • Author(s)
      藤井雅寛、高橋雅彦、樋口雅也
    • Organizer
      第2回HTLV-1研究会
    • Place of Presentation
      東京大学医科学研究所(東京)
    • Year and Date
      2009-08-29
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  • [Presentation] Activation of PI3k/Akt substitutes a function of PDZ domain bindina motif of HTLV-1 Tax in its T-cell transformation2008

    • Author(s)
      藤井雅寛
    • Organizer
      第67回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2008-10-30
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification of a critical region of HTLV-1 Taxl for NF-kB2/p100 activation2008

    • Author(s)
      樋口雅也
    • Organizer
      第67回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2008-10-29
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      2008 Annual Research Report
  • [Presentation] HTLV-1 Tax1とHTLV-2 Tax2によるIL-2非依存性細胞増殖誘導能の違い2008

    • Author(s)
      藤井雅寛
    • Organizer
      第56回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2008-10-26
    • Related Report
      2008 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.med.niigata-u.ac.jp/vir/welcome.htm

    • Related Report
      2009 Annual Research Report

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Published: 2008-04-01   Modified: 2018-03-28  

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