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孤発性ALSにおけるグルタミン酸受容体RNA編集異常の病因的意義の検討

Research Project

Project/Area Number 20023008
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

郭 伸  The University of Tokyo, 医学部附属病院, 准教授 (40160981)

Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥7,600,000 (Direct Cost: ¥7,600,000)
Fiscal Year 2009: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Fiscal Year 2008: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Keywords脳神経疾患 / 孤発性筋萎縮性側策硬化症 / グルタミン酸受容体 / AMPA受容体 / RNA編集 / GluR2 / ADAR2 / 動物モデル / 孤発性筋萎縮性側索硬化症
Research Abstract

孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)脊髄運動ニューロンに見出された疾患特異的分子異常を再現する動物モデルであるコンディショナルADAR2ノックアウトマウスを用いて、運動ニューロンの脳神経核におけるADAR2ノックアウトによるCa^<2+>透過性AMPA受容体の発現と神経細胞死との関連を調べた。コリン作動性ニューロンが局在する脳神経核では、対照群では100%に保たれていたGluR2 Q/R部位のRNA編集率が90%以下に低下していた。細胞数算定により統計的に有意な神経細胞脱落が明らかになったが、外眼筋神経核では細胞脱落、グリオーシスが見られなかったことから、運動ニューロンはADAR2鉄損により細胞死に陥るが、外眼筋神経核の運動ニューロンはこのメカニズムによる細胞死に抵抗性であることが明らかになった。ADAR2のノックアウトによる運動ニューロン死は、未編集型GluR2をサブユニットに含むCa^<2+>透過性AMPA受容体の増加による細胞内Ca^<2+>濃度の上昇によると考えられる。外眼筋運動ニューロンではCa^<2+>結合蛋白であるParvalbuminの発現量が多く、Ca^<2+>流入によるCa^<2+>濃度の上昇が抑制されることが細胞死に抵抗性である一因であると考えられた。ADAR2ノックアウトマウスの脊髄のWestern blotting解析により、運動ニューロン死には、アポトーシス、それもミトコンドリア障害を介するintrinsic apoptosis経路よりextrinsic apoptosis経路の活性化、オートファジー経路の活性化の関与もあると考えられる。ADAR2ノックアウトマウスは、孤発性ALS様の神経細胞死を呈するので、細胞死カスケードを更に詳しく調べることでALSの病因解析のためのツールになると考えられる。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (40 results)

All 2010 2009 2008 Other

All Journal Article (15 results) (of which Peer Reviewed: 12 results) Presentation (21 results) Book (4 results)

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    • Author(s)
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      10021289583

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      2008-05-15
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      2008-05-15
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      郭伸
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      医学書院(印刷中)
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URL: 

Published: 2008-04-01   Modified: 2018-03-28  

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