| Project/Area Number |
20023015
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高橋 良輔 Kyoto University, 医学研究科, 教授 (90216771)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川又 純 京都大学, 医学研究科, 助教 (60360814)
三澤 日出巳 慶応義塾大学, 薬学部, 教授 (80219617)
森脇 康博 慶応義塾大学, 薬学部, 助教 (00392150)
井上 治久 京都大学, 医学研究科, 助教 (70332327)
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| Project Period (FY) |
2008 – 2009
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2009)
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| Budget Amount *help |
¥7,600,000 (Direct Cost: ¥7,600,000)
Fiscal Year 2009: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Fiscal Year 2008: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
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| Keywords | パーンソン病 / Parkin / 小胞体ストレス / ATF6α / 遺伝子ノックアウトマウス / MEF / アデノウイルス / パーキンソン病 / AR-JP / PARK 2 / ユビキチンリガーゼ / Pael-R / ノルアドレナリン / NET |
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| Research Abstract |
常染色体劣性若年性パーキンソニズム(AR-JP)の原因遺伝子parkinはユビキチン・プロテアソーム系で重要な役割を果たすユビキチンリガーゼであり、タンパク質分解系の破綻がPDの発症にかかわることを示す強い証拠を提供している。我々はParkinの基質タンパク質として構造異常を起こしたPael受容体(Pael-R)を単離し、parkinの変異によって分解されなくなったPael-Rが蓄積すると、これが小胞体ストレスを惹起して神経変性が生じるという仮説を提唱している。本年度はPael-Rの毒性と小胞体ストレスの関係をさらに明らかにするため、哺乳類の小胞体ストレス応答で最も重要な役割を担っている転写因子ATF6α欠損細胞においてPael-R毒性を検討した。Pael-Rをコードするアデノウイルスを作製し、ATF6αノックアウト(KO)マウス(京大理学研究科・森和俊教授より供与)から作製したマウス胎仔由来線維芽細胞(MEF)に感染させたところ、野生型に比べて顕著に不溶性のPael-Rの蓄積を認めた。さらにPael-Rによる細胞死もATF6α欠損MEFで有意に増加していた。これに一致して、Pael-R感染にともなう小胞体シャペロン発現上昇をはじめとする小胞体ストレス応答が野生型ではみられたが、ATF6α欠損MEFでは欠如していた。この結果から、Pael-Rの細胞死には小胞体ストレスが深く関与していることが示された。今後、ATF6α-KOマウスとPael-Rトランスジェニックマウスを掛け合わせ、パーキンソン病モデルマウスを作製する計画である。
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