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ポリグルタミン凝集のダイナミクスと分子シャペロンによる毒性阻止

Research Project

Project/Area Number 20023016
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionAkita University

Principal Investigator

久保田 広志  Akita University, 工学資源学部, 准教授 (80332724)

Project Period (FY) 2008 – 2009
Project Status Completed (Fiscal Year 2009)
Budget Amount *help
¥6,700,000 (Direct Cost: ¥6,700,000)
Fiscal Year 2009: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2008: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Keywords神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 筋萎縮性側索硬化症 / タンパク質凝集 / オリゴマー / 蛍光イメージング / 神経細胞死 / タンパク質分解 / 神経変成疾患 / タンパク凝集 / 分子シャペロン / 細胞毒性
Research Abstract

ポリグルタミン病は、特定のタンパク質中のポリグルタミン鎖が遺伝的変異により伸長し、構造異常により凝集を起こすのにともなって、神経細胞死を引き起こす疾患である。ポリグルタミン病には原因タンパク質により異なる症状を示すが、その具体例として、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、球脊髄性筋萎縮症などが知られている。しかしながら、なぜポリグルタミンタンパク質の凝集過程で神経細胞を障害するのか、なぜ原因タンパク質の違いによって異なる種類の神経細胞が障害を受けるのかなど、その本質は今もなお不明なままである。本研究では、ポリグルタミンのコンフォメーション異常と神経細胞毒性との関係を明らかにすることにより、ポリグルタミン病の発症メカニズムの本質解明をめざした。このため、ポリグルタミンタンパク質の細胞内における凝集過程を、蛍光ライブイメージング技術を中心として解析し、タンパク質凝集をともなう別の神経変成疾患である筋萎縮性側索硬化症の原因タンパク質、変異SOD1の凝集過程と比較した。その結果、昨年度までに、ポリグルタミンリーピートをもったハンチントン病原因蛋白質ハンチンチンの凝集状態は、ポリグルタミンのみの凝集状態と大きく異なることが示唆された。具体的には、ポリグルタミンの凝集は不可逆なのに対し、変異SOD1のそれは可逆性であった。そこで、その原因を調べるため、免疫沈降法による可溶性画分の結合タンパク質の解析を行ったところ、ポリグルタミンに結合しているタンパク質は、変異SOD1に結合しているタンパク質に比べて、種類が少ないか、あるいは、量的に少ないものと考えられた。この結合タンパク質の違いが、細胞内における凝集の可逆性に違いをもたらすのかもしれない。

Report

(2 results)
  • 2009 Annual Research Report
  • 2008 Annual Research Report
  • Research Products

    (31 results)

All 2010 2009 2008

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (21 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Amyloid oligomers : dynamics and toxicity in the cytosol and nucleus2010

    • Author(s)
      Kitamura, A., Kubota, H.
    • Journal Title

      The FEBS Journal 277

      Pages: 1369-1379

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  • [Journal Article] Fluorescently labeled proteins as a tool for analyzing the dynamics of protein quality control in living cells2010

    • Author(s)
      Kubota, et al.
    • Journal Title

      International Journal of the Society of Material Engineering and Resources 17

      Pages: 1-4

    • NAID

      110007554333

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    • Author(s)
      Ishida, et al.
    • Journal Title

      Molecular Biology of the Cell 20

      Pages: 2744-2754

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    • Author(s)
      Ikeda, et al.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications 390

      Pages: 1221-1228

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    • Author(s)
      Yamamoto, et al.
    • Journal Title

      FEBS Letters 584

      Pages: 645-651

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  • [Journal Article] Quality control against misfolded proteins in the cytosol : a network for cell survival2009

    • Author(s)
      Kubota, H.
    • Journal Title

      Journal of Biochemistry 146

      Pages: 609-616

    • NAID

      10026304338

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    • Author(s)
      Kampinga et.al.
    • Journal Title

      Cell Stress & Chaperones 14

      Pages: 105-111

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    • Journal Title

      FEBS Letters 582

      Pages: 3879-3883

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      Kakugawa et.al.
    • Journal Title

      BMC Pulmonary Medicine 582

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    • Author(s)
      Kubota, et al.
    • Organizer
      the 6th Conference on Materials Engineering for Resources
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      秋田市
    • Year and Date
      2009-10-22
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      Oguro-Ando, et al.
    • Organizer
      日本宇宙生物科学会第23回大会
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      つくば市
    • Year and Date
      2009-10-02
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      Kubota, et al.
    • Organizer
      第61回日本細胞生物学会大会
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Year and Date
      2009-06-03
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    • Organizer
      International Conference 'Protein folding and neurodegenerative disease'
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      2009-04-06
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      Ishida, et al.
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    • Place of Presentation
      横須賀市
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      Kubota, et al.
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    • Place of Presentation
      札幌市
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  • [Presentation] Cisplatin differently affects amino terminal and carboxyl terminal domains of HSP902009

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      Ishida, et al.
    • Organizer
      The 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
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      札幌市
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  • [Presentation] The antibiotic gentamicin(GM)was specifically bound to HSP70C-domain and inhibited HSP40/HSC70 chaperone activity2009

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      Yamamoto, et al.
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      The 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
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      札幌市
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      北村朗, 他
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      第32回日本分子生物学会年会
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      田代絵梨佳, 他
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      第32回日本分子生物学会年会
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      横浜市
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      Ishida et.al
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      Cold Spring Harbor (USA)
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      石田義人, 他
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      北村朗, 他
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      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会・合同大会
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      神戸市
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      石田義人, 他
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      大瀧貴子, 他
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      伊藤江里, 他
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      関根和宏, 他
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  • [Presentation] HOP ATPase活性の分子シャペロン複合体に及ぼす影響2008

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      秋田市
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      尾張健介, 他
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    • Place of Presentation
      秋田市
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  • [Book] キーワード : タンパク質の一生2008

    • Author(s)
      遠藤斗志也, 他
    • Total Pages
      215
    • Publisher
      共立出版
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Published: 2008-04-01   Modified: 2018-03-28  

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