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Molecular mechanisms to avert motor neurons vùlnerabílity in ALS

Research Project

Project/Area Number 20H00485
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 46:Neuroscience and related fields
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

岡野 栄之  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60160694)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 矢野 真人  新潟大学, 医歯学系, 准教授 (20445414)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥44,850,000 (Direct Cost: ¥34,500,000、Indirect Cost: ¥10,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
Fiscal Year 2021: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
Fiscal Year 2020: ¥12,090,000 (Direct Cost: ¥9,300,000、Indirect Cost: ¥2,790,000)
KeywordsALS / 運動ニューロン / ベイジアンネットワーク解析 / iPS細胞 / RNA結合蛋白質
Outline of Research at the Start

本研究計画では、HITS-CLIP/RNAseq/Interactomeというマルチオミクス解析にスーパーコンピュターによるiBRN法を駆使し、ALS神経変性モデルを徹底的に調べる。以上の探索から、トランスクリプトーム情報に対するネットワークハブ候補分子、ALS関連RNA結合蛋白質群の標的RNA群、相互作用蛋白質群の中で構造を持たない天然変性蛋白質群との3者の関連性に着目することで、ALS運動ニューロンの脆弱性回避と破綻の分子実態の普遍的原理解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

遅発性神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症ALSは、表現型の出現までに、原因となる遺伝性変異などを内在しながらも長期に渡り細胞が生存、機能するため、何らかの細胞機能の脆弱性回避の分子システムの存在が示唆されている。そこで本研究は、iPS細胞を用いたin vitroのALS細胞モデルを用い、運動ニューロンの蛋白質凝集、神経突起の退縮、細胞死に至る細胞機能の脆弱性回避の分子基盤解明を目的とする。本研究計画で、我々はiBRN (“non-biased" Bayesian gene regulatory network analysis based on induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived cell model)と名付けたiPS細胞由来神経細胞を用いたベイジアンネットワーク解析手法を用いて、家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の分子病態に内在するトランスクリプトーム情報(RNA発現情報)に対して強い影響力を示すハブ遺伝子群の探索を行った。具体的には、健常者および家族性ALS患者の中でもFUS遺伝子(H517D)に変異を持つiPS細胞由来運動ニューロンの前駆細胞、分化成熟段階を含む60種類のトランスクリプトーム情報を基に、iBRN解析を実施した。その結果、病態に対するトランスクリプトーム情報に対し、強い影響力を示す3つのハブ候補遺伝子として、PRKDC、miR-125b-5p、TIMELESSを同定した。さらに、培養細胞をモデルとした検証実験によって、PRKDCの活性が、ALSの原因遺伝子であるFUS蛋白質の異常局在に関わる事、さらに、miR-125b-5pおよびTIMELESSは、直接標的とした分子経路を示し、神経細胞変性のトリガーとなりうる分子病因であるDNA損傷を引き起こす事を実証した(Nogami et al. Neuobiol. Dis 2021)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

iBRN解析により3つのRNA制御因子群を同定し、いづれも神経変性疾患の原因となるDNA損傷に深く関わる事が分かった。本研究により我々の確立したiBRN解析は、神経変性疾患に対する分子病因探索に有効性を示すと共に、他の様々な原因不明の疾患における分子病因解明への新しい研究戦略を提供しうるものと言える。

Strategy for Future Research Activity

初年度に、我々の大規模のiPS由来細胞からのとランスクリプトーム情報を基にしたiBRN解析の有効性を実証することができた。今後は、iBRNにより得られた3つの分子群PRKDC、miR-125b-5p、TIMELESSおよび他の候補分子群のさらなる詳細な解析を行う。また、新たに作成したFUS遺伝子のP525L変異を持つiPS細胞由来運動ニューロンを用いたマルチオミミクス解析を実施し、iBRN解析によるハブ候補因子群との関連および統合解析を行う事で、本研究計画の目的である神経細胞機能の脆弱性回避の分子機構の検証を行っていきたい。

Report

(2 results)
  • 2020 Comments on the Screening Results   Annual Research Report

Research Products

(14 results)

All 2021 2020

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Invited: 11 results)

  • [Journal Article] DGCR8-dependent efficient pri-miRNA processing of human pri-miR-9-22021

    • Author(s)
      Nogami Masahiro、Miyamoto Kazumasa、Hayakawa-Yano Yoshika、Nakanishi Atsushi、Yano Masato、Okano Hideyuki
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 296 Pages: 100409-100409

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100409

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of hub molecules of FUS-ALS by Bayesian gene regulatory network analysis of iPSC model: iBRN2021

    • Author(s)
      Masahiro Nogami、Mitsuru Ishikawa、Atsushi Doi、Osamu Sano、Takefumi Sone、Tetsuya Akiyama、Masashi Aoki、Atsushi Nakanishi、Kazuhiro Ogi、Masato Yano、Hideyuki Okano
    • Journal Title

      Neurobiology of disease

      Volume: 105364

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2021.105364

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] iPSCs-based modeling, drug development and Clinical Trials for ALS2021

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      The 1st Keio-Stanford Webinar
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] iPSCs-based modeling, drug development and Clinical Trials for ALS2021

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      11th Annual California (virtual) ALS Research Summit
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] iPSCs-Based Regenerative Medicine and Drug Development2021

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      1st Keio Cedars-Sinai Meeting
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] iPSCs-Based Regenerative Medicine and Drug Development for CNS diseases2021

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      Japan Healthcare Update Conference in UAE
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] iPSCs-Based Regenerative Medicine and Drug Development2021

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      3rd Annual Cell & Gene Therapy Manufacturing Asia 2021
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Disease Modeling and Brain Science using Stem Cells and GM Non-Human Primates2020

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      Neurozoom
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 中枢神経系の再生医療と疾患研究2020

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      第41回日本炎症・再生医学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Neurological Disease Modeling and Brain Science using Stem Cells and GM Non-Human Primates2020

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      第43回日本神経科学大会/Neuroscience2020
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] iPS細胞技術を用いた神経変性疾患の病態解析と創薬研究2020

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      第31回日本末梢神経学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] iPS 細胞技術を用いた神経変性疾患研究の最前線2020

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      第63回日本脳循環代謝学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] iPSCs-based drug development of ALS and Clinical Trails2020

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      CSHL Virtual Conference: Neurodegenerative Diseases-Biology & Therapeutics
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] iPSCs-based Regenerative Medicine and Drug Development for CNS Diseases2020

    • Author(s)
      岡野 栄之
    • Organizer
      SCSS―JSRM Symposium 2020
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2022-04-19  

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