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生体分子の構造変換ダイナミズムに介入する化学触媒研究

Research Project

Project/Area Number 20H00489
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

金井 求  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20243264)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥45,500,000 (Direct Cost: ¥35,000,000、Indirect Cost: ¥10,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,710,000 (Direct Cost: ¥6,700,000、Indirect Cost: ¥2,010,000)
Fiscal Year 2021: ¥14,820,000 (Direct Cost: ¥11,400,000、Indirect Cost: ¥3,420,000)
Fiscal Year 2020: ¥19,370,000 (Direct Cost: ¥14,900,000、Indirect Cost: ¥4,470,000)
Keywords触媒 / エピジェネティクス / アミロイド / クロマチン / アルツハイマー病 / タンパク質修飾 / ヒストン / アセチル化
Outline of Research at the Start

生命の化学反応ネットワークに介入し、生体環境下においてタンパク質の化学構造と機能を人為的かつ思い通りに変換する化学触媒の創製を目的とする。化学触媒がタンパク質翻訳後修飾を担う酵素の機能を代替・拡張することで、新たな生物学研究ツールの創出や疾患治療概念の開拓を目指す。本研究の遂行により、遺伝子コード拡張や遺伝子編集技術と相補的に、生命現象の最上流から下流までを人為的に操作して生命機能を改善することが可能となり、化学および生命科学の基礎・応用分野に対して、極めて広範で高い波及効果を及ぼす。

Outline of Annual Research Achievements

生命の化学反応ネットワークに介入し、生体環境下においてタンパク質の化学構造と機能を人為的かつ思い通りに変換する化学触媒の創製を目的とする。化学触媒がタンパク質翻訳後修飾を担う酵素の機能を代替・拡張することで、新たな生物学研究ツールの創出や疾患治療概念の開拓を目指す。特に、生細胞内や動物個体内において、1)染色体エピジェネティクスへ人為的に介入する化学触媒と、2)タンパク質の質保証システムへ人為的に介入する化学触媒、の二つを開発する。従来はフラスコの中で使われてきた化学触媒の反応性と選択性の双方を飛躍的に向上させることが、この二つの開発目標を達成するための共通基盤となる。本研究の遂行により、遺伝子コード拡張や遺伝子編集技術と相補的に、生命現象の最上流から下流までを人為的に操作して生命機能を改善することが可能となり、化学および生命科学の基礎・応用分野に対して、極めて広範で高い波及効果を及ぼす。
本年度は、試験管内でヌクレオソームを構成するヒストンタンパク質に対して、極めて高い収率で広範にリジンN-アシル化反応を進行する化学触媒系を確立した。この触媒系では、オリゴDMAPを触媒として用いる。オリゴDMAPは水系溶媒の生物適合環境下において正電荷に帯電しているため、ポリアニオンであるDNAと静電相互作用をおこして、ヌクレオソームに集積する。ここにアセチル化剤として酢酸フェニルエステル誘導体を加えると、プロトン化されたリジン残基を含む三成分複合遷移状態を経て、アセチル化反応が大幅に加速された。得られたアセチル化ヌクレオソームは、有用な生化学ツールになることを示した。この化学触媒系を発展させて、生細胞内でも進行する触媒系の構築が進行中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

生細胞内でも染色体ヒストンに対して人為的にアセチル化を進行させる化学触媒系ができつつある。また、もう一つのトピックである凝集アミロイド分解触媒についても、動物脳内で非侵襲的に反応が進行しつつある。従って、当初計画以上に研究が進展していると評価できる。

Strategy for Future Research Activity

生細胞や実験動物といった、生きた環境で人為的に目的のタンパク質修飾反応を進行させる化学触媒の創製をおこなっていく。

Report

(2 results)
  • 2020 Comments on the Screening Results   Annual Research Report

Research Products

(11 results)

All 2020 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] テキサスA&M大学(米国)

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  • [Int'l Joint Research] ボルドー大学/Institut de Biologie Physico-Chimique(フランス)

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  • [Int'l Joint Research] IMDEA(スペイン)

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  • [Journal Article] Catalytic Chemoselective O-Phosphorylation of Alcohols2020

    • Author(s)
      Domon K.、Puripat M.、Fujiyoshi K.、Hatanaka M.、Kawashima S. A.、Yamatsugu K.、Kanai M.
    • Journal Title

      ACS Central Science

      Volume: 6 Pages: 283-292

    • DOI

      10.1021/acscentsci.9b01272

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hydroxamic Acid‐Piperidine Conjugate is an Activated Catalyst for Lysine Acetylation under Physiological Conditions2020

    • Author(s)
      Mizumoto Shinsuke、Xi Siqi、Fujiwara Yusuke、Kawashima Shigehiro A.、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu
    • Journal Title

      Chemistry An Asian Journal

      Volume: 15 Pages: 833-839

    • DOI

      10.1002/asia.201901737

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Stable and Cleavable <i>O</i>-Linked Spacer for Drug Delivery Systems2020

    • Author(s)
      Ito Kei、Tatsumi Toshifumi、Takahashi Kazuki、Shimizu Yohei、Yamatsugu Kenzo、Kanai Motomu
    • Journal Title

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      Volume: 68 Issue: 3 Pages: 212-215

    • DOI

      10.1248/cpb.c19-00376

    • NAID

      130007804083

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synthetic hyperacetylation of nucleosomal histones2020

    • Author(s)
      Kajino Hidetoshi、Nagatani Tomomi、Oi Miku、Kujirai Tomoya、Kurumizaka Hitoshi、Nishiyama Atsuya、Nakanishi Makoto、Yamatsugu Kenzo、Kawashima Shigehiro A.、Kanai Motomu
    • Journal Title

      RSC Chemical Biology

      Volume: 1 Pages: 56-59

    • DOI

      10.1039/d0cb00029a

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] ヒストンアセチル化触媒システムによる合成的エピゲノム操作2020

    • Author(s)
      川島 茂裕
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会(広島)
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    • Invited
  • [Presentation] 疾患原因アミロイドを光酸素化する人工触媒の創製2020

    • Author(s)
      相馬洋平
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会(広島)
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    • Invited
  • [Presentation] Catalytic Asymmetric Allylation of Aldehydes Using Unactivated Alkenes2020

    • Author(s)
      三ツ沼 治信
    • Organizer
      第18回次世代を担う有機化学シンポジウム
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    • Invited
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科 有機合成化学教室HP

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kanai/index.html

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-04-19  

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