Starvation response of the immune system along the gut-bone marrow axis
| Project/Area Number |
20H00509
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河村 由紀 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 消化器病態生理研究室長 (10392391)
田久保 圭誉 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 生体恒常性プロジェクト長 (50502788)
松田 幹 福島大学, 食農学類, 教授 (20144131)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥45,110,000 (Direct Cost: ¥34,700,000、Indirect Cost: ¥10,410,000)
Fiscal Year 2022: ¥14,820,000 (Direct Cost: ¥11,400,000、Indirect Cost: ¥3,420,000)
Fiscal Year 2021: ¥14,820,000 (Direct Cost: ¥11,400,000、Indirect Cost: ¥3,420,000)
Fiscal Year 2020: ¥15,470,000 (Direct Cost: ¥11,900,000、Indirect Cost: ¥3,570,000)
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| Keywords | パイエル板 / 骨髄 / 絶食応答 / 経口免疫寛容 / 腸ー骨髄連関 / 腸管免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者はこれまで、絶食時にはパイエル板の免疫応答はシャットダウンされ、抗原にまだ暴露されていないナイーブB細胞は骨髄へ移行して再摂食時までリザーブされる事実を見出している。このようなパイエル板の絶食応答は、免疫応答に伴うエネルギーコストを削減する上で重要であるとともに、胚中心細胞の消失による免疫記憶のリセットといった副次的作用をもたらす。本研究では、主に絶食－再摂食モデルを用いて、栄養シグナルによる免疫制御機構や腸管－骨髄連関を担う分子群の同定を試みる。さらに絶食により自己免疫に関わる免疫記憶をリセットすることで、自己免疫疾患における新たな治療法の確立を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに腸管免疫系の絶食応答を解析し、腸－骨髄連関という新たな免疫経路の存在を明らかにした。腸管免疫系の絶食応答は、免疫応答に伴うエネルギーコストを削減する上で重要であるとともに、胚中心細胞の消失による免疫記憶のリセットといった副次的作用をもたらす。しかし、その分子基盤や生理的意義など多くの課題が残されており、本研究申請での解決を目指す。今年度は以下の研究項目を実施した。
1. 経口寛容の誘導における栄養シグナルの重要性の検証
腸管では無害な食事抗原に対して免疫寛容を誘導する経口寛容と呼ばれる仕組みが存在
するが、興味深いことに、絶食時には経口寛容が誘導されないことが判明した。本知見より、経口寛容の誘導には栄養シグナルが必須であると考えられた。そのメカニズムを調べるために、抗原特異的Treg細胞の誘導に必要な栄養素の特定を試みた。すなわち、野生型マウスを一定期間絶食した後、OT-II Tgマウスより単離した卵白アルブミン（OVA）特異的ナイーブT細胞を移入する。その際に、タンパク質やグルコースといった特定の食品成分を経口摂取させた。その結果、特定の栄養素がOVA特異的Treg細胞の誘導に重要であることが判明した。
2. 骨髄におけるケモカイン発現調節メカニズムの解析
これまでに、絶食期にはパイエル板ではCXCL13の発現が減少するが、骨髄では逆に産生が高まるとの知見が得られている。CXCL13はB細胞の遊走に必須のケモカインであるが、骨髄での発現はこれまで知られていなかった。そこで、シングルセル解析技術を基盤としてパイエル板リンパ球の骨髄遊走機構を担う細胞および分子群の解析を実施した。その結果、骨組織に存在する特定の非免疫細胞サブセットが絶食時にのみCXCL13を高発現することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定どおり、経口免疫寛容の誘導に重要な栄養素を特定した。さらに、骨髄におけるCXCL13産生細胞の同定にも成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、同定した栄養素がどのようなメカニズムで経口免疫寛容を誘導するのかを明らかにする。骨組織におけるケモカイン産生細胞の性状解析を実施し、CXCL13発現誘導メカニズムや生理的役割を解析する。
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Report
(3 results)
Research Products
(26 results)
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[Journal Article] Gut microbiota, determined by dietary nutrients, drive modification of the plasma lipid profile and insulin resistance.2021
Author(s)
Watanabe Y, Fujisaka S, Ikeda K, Ishikawa M, Yamada T, Nawaz A, Kado T, Kuwano T, Nishimura A, Bilal M, Liu J, Yagi K, Hase K, Tobe K.
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Journal Title
iScience
Volume: 24
Pages: 102445-102445
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Commensal microbe-derived acetate suppresses NAFLD/NASH development via hepatic FFAR2 signalling in mice2021
Author(s)
Aoki R., Onuki M., Hattori K., Ito M., Yamada T., Kamikado K., Kim Y.G., Nakamoto N., Kimura I., Clarke J.M., Kanai T, Hase K.
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Journal Title
Microbiome
Volume: 9(1)
Pages: 188-188
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Microbiota-derived butyrate limits the autoimmune response by promoting the differentiation of follicular regulatory T cells2020
Author(s)
Daisuke Takahashi, Naomi Hoshina, Yuma Kabumoto, Yuichi Maeda, Akari Suzuki, Hiyori Tanabe, Junya Isobe, Takahiro Yamada, Kisara Muroi, Yuto Yanagisawa, Atsuo Nakamura, ... Koji Hase
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Journal Title
EBioMedicine.
Volume: 58
Pages: 102913-102913
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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