乳がん患者の血中パルボシクリブ濃度における個人差の遺伝的要因解析

• Project/Area Number: 20H01044
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: 3180:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: Kodama Nao 鳥取大学, 医学部附属病院, 薬剤師
• Project Period (FY): 2020-04-01 –
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥480,000 (Direct Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2020: ¥480,000 (Direct Cost: ¥480,000)
• Keywords: パルボシクリブ / 副作用 / 遺伝子多型 / 血中濃度 / 抗がん剤

Outline of Research at the Start

世界初のサイクリン依存性キナーゼ4/6阻害作用を有する抗癌剤(パルボシクリブ)について、薬物血中濃度の個人差の要因を解明するために、①患者血液からDNAを抽出し、排泄トランスポーター(MDR1(P-glycoprotein(P-gp))、breast cancerresistance protein(BCRP))遺伝子変異の有無について解析を行い、②パルボシクリブ投与量と薬物血中濃度、排泄トランスポーターの遺伝子変異との関連性について評価する。

Outline of Final Research Achievements

乳がん治療薬パルボシクリブ（PAL）の血液毒性は日本人で重篤化しやすいことが報告されているが、その原因は不明である。PALは、薬物排泄トランスポーターであるBCRPの基質であることが報告されており、BCRP遺伝子多型に伴う血中濃度の違いが血液毒性の人種・個人差に関わる可能性が考えられる。そこでPAL服用患者の血漿中PAL濃度と血液毒性の重篤度およびBCRPの遺伝子変異の関連性について調査した。その結果、遺伝子変異の有無で平均血漿中PAL濃度に差は認められなかった。一方、遺伝子変異を有する患者ではPAL導入早期で重篤な血液毒性が発現し、投与中止や減量を要した。

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PALの作用機序は解明されているにも関わらず、治療や有害事象を予測可能なバイオマーカーはいまだ定義されていない。また、血漿PAL濃度の個体差を解明するために遺伝子多型の影響を検討した報告はない。今回の検討で、BCRP遺伝子変異を有しない患者に比較して、遺伝子変異を有する患者ではPAL導入早期で重篤な血液毒性により投与中止や減量が必要であった。しかし、患者数が6名と少ないため、さらに患者数を増やし検討していく必要があると考える。
本研究により、副作用が重篤化しやすい要因を解明することで個別化薬物療法の推進に寄与し、治療効果を弱めることなく副作用の最小化を志向した安全な薬物治療を実現させる。