犬固形腫瘍に対する低コストかつレディメイドで適応可能なCAR-T細胞製剤の開発
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20H03141
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
加藤 大貴 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 農学特定研究員 (60843216)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷口 智憲 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (40424163)
西村 亮平 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (80172708)
富安 博隆 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (70776111)
辻本 元 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (60163804)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 犬 / 腫瘍免疫療法 / 腫瘍 / CAR-T細胞 / 腫瘍免疫 / 固形腫瘍 / CAR-T細胞療法 / 免疫療法 / 細胞療法 |
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| Outline of Research at the Start |
悪性腫瘍は人と同様に犬においても、主要な死亡原因であり、新たな治療法の開発が望まれている。申請者は、犬の固形腫瘍の根治を狙える免疫療法として、患者由来T細胞を用いた新規CAR-T細胞技術を報告してきた。しかし、既存のCAR-T細胞療法は膨大な費用がかかり、作製方法も非常に煩雑なため獣医実臨床への応用は難しい。そこで本研究では、持続的な増殖能を有する犬T細胞株を用いて、その移植反応関連分子を欠損させ、申請者が開発したCAR-T細胞技術を搭載することで、大量生産・保存可能かつ全ての犬固形腫瘍に適応可能といった特徴を持ち、『実臨床で使用可能な低コストかつレディメイドで適応可能な犬CAR-T細胞製剤』の開発に取り組む。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、申請者が同定してきた犬固形腫瘍に特異的に過剰発現する標的抗原であるHER2およびGPC1、PDPNを標的としたキメラ抗原受容体CAR-T細胞製剤を、犬T細胞株を用いて作製し、その製材化を目指している。
当初、本年度は、分担者より分与された犬T細胞株の性状解析および、遺伝子改変によるCAR-T細胞製剤への応用性検証のための、in vitro, in vivo実験を予定していた。
しかし、今年度初頭より、急激に流行した新型コロナウィルス感染症に対する対策により、研究遂行面での大きな制約を受けた。申請者の所属する大学では、1度目の緊急事態宣言に伴い、数ヶ月間にわたって研究室での実験停止、遺伝子改変やin vivo実験など長期間かかる実験の計画変更をするよう通達された。また、研究室閉鎖に伴う実験中止のための活動や再開に伴う活動など予定外の業務が生じ、約半年間、実験室での十分な研究活動が困難であった。そこで、臨機応変に、在宅勤務にて遂行できるデータ解析や短期間で遂行可能な実験などに変更し、本研究目的の遂行に努めた。
犬T細胞株は分担者より分与を受け、性状解析の準備が整い、現在順次、解析を進めている。標的抗原のHER2に関しては、これまで同定していた犬膀胱癌や肛門嚢腺癌に加え、犬肺癌で高発現していることを発見した。これにより、対象癌腫の拡大が可能になった。PDPNに関しては、抗PDPN抗体単独での実験犬、症例犬への複数回投与を行い、標的エピトープの臨床的安全性が示された。また、標的抗原の発現機構や意義に関するin vitro解析も進め、PDPNが炎症環境で発現増強し、犬腫瘍の悪性化に関与していることを発見し、CAR-Tの標的として理想的な特徴を有していることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新型コロナウィルス感染症対策による影響を大きく受けたものの、研究計画を的確に軌道修正し、次年度からの検証実験のための体制が整ったことおよび本研究仮説を支持するいくつかの新しい発見があり、それらは国際誌に掲載することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度、遺伝子改変実験やin vivo実験に必要な設備および材料、申請等が一通り完了したので、次年度は、犬T細胞株の遺伝子改変およびin vitro, in vivoでの仮説検証を進めていく。
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Report
(1 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] GPC1 specific CAR-T cells eradicate established solid tumor without adverse effects and synergize with anti-PD-1 Ab.2020
Author(s)
Kato D, Yaguchi T, Iwata T, Katoh Y, Morii K, Tsubota K, Takise Y, Tamiya M, Kamada H, Akiba H, Tsumoto K, Serada S, Naka T, Nishimura R, Nakagawa T, Kawakami Y.
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Journal Title
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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