Development of the integrated therapeutic strategy aiming toward drug discovery and pharmacotherapy for treatment-resistant schizophrenia
| Project/Area Number |
20H03392
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
近藤 昌夫 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (50309697)
鈴木 亮 帝京大学, 薬学部, 教授 (90384784)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | 統合失調症 / コピー数変異 / 遺伝子改変マウス / iPS細胞 / ドラッグデリバリーシステム |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、統合失調症の確度の高い遺伝的要因としてのコピー数変異に着目し、7q36.3微細重複によるVPAC2受容体過剰活性化の病態生理学的意義の解明と、難治性統合失調症の克服に向けた新しい治療技術・創薬戦略の基盤構築を目指す。具体的には、①患者由来細胞とマウスモデルを用いた病態神経基盤の解明と創薬モデルとしての妥当性検証、②生理活性物質等の脳内(部位特異的)送達技術の開発を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、VPAC2受容体遺伝子の重複を有する統合失調症患者由来iPS細胞の活用と、VPAC2受容体の過剰活性化を病態基盤とするオリジナルなモデルマウス（個体・細胞）とを用いる双方向性トランスレーショナルリサーチの展開から、病態理解と創薬のための確度の高いモデルの確立を目指し、さらに、安全で有効な脳への新規ドラッグデリバリーシステムの基盤構築を通じて、臨床応用に資する薬物治療技術を開発することを目的としている。本年度では、マウス胎仔大脳皮質から調製した神経細胞において、VPAC2受容体の活性化が神経細胞の成熟を遅延させることを見いだし、またその細胞内シグナルとしてPKA経路を同定した。さらに患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞において、VPAC2受容体発現の増加とVPAC2受容体活性化時の細胞内cAMP量の増加を明らかにし、患者由来試料においてコピー数増加を反映するVPAC2受容体の機能亢進を確認した。薬物治療技術に関しては、VPAC2受容体に選択的に結合する新規のペプチド性化合物を見いだし、新生仔マウスを用いて個体レベルでの薬理学的特性を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度では、マウス神経細胞において、VPAC2受容体の活性化が神経細胞の成熟を遅延させることを見いだし、またその細胞内シグナルとしてPKA経路を同定した。これらの成果をまとめて、国際学術誌に公表した（Takeuchi et al., Frontiers in Neuroscience 14:521, 2020）。さらに、研究分担者との共同のもと、統合失調症患者由来iPS細胞から神経幹細胞の誘導に成功し、患者サンプルにおいてコピー数増加を反映するVPAC2受容体の機能亢進を確認した。薬物治療技術に関して、in vitro、in vivoレベルでの検討から、血中安定性の高い新規のVPAC2受容体選択的ペプチド化合物を見いだした。本年度は、精神疾患におけるVPAC2受容体の病態分子基盤の一端を明らかにし、また新規のリガンドの創製に成功した点において、おおむね順調に進展していると評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
まず早期に、新規に見いだしたVPAC2受容体選択的ペプチド化合物の薬物動態学的評価、ならびに薬効薬理評価を実施する。研究代表者ならびに研究分担者が構築した統合失調症のモデルマウスおよび患者由来iPS細胞から作製した神経幹細胞や神経細胞を用いて、新規化合物の特性評価を行うとともに、ペプチド化合物の脳移行性について解析する。
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Report
(1 results)
Research Products
(12 results)
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[Presentation] オキシトシンの鼻腔内投与はPOGZ-Q1038R点変異マウスの社会性行動異常を改善する2021
Author(s)
北川航平, 松村憲佑, 馬場優志, 近藤百香, 竹本智哉, 永安一樹, 吾郷由希夫, 笠井淳司, 田熊一敞, 橋本 均, 中澤敬信
Organizer
第94回日本薬理学会年会
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[Presentation] 脳神経細胞でのVPAC2受容体の過剰発現は認知機能障害を引き起こす2021
Author(s)
古庵大地, 今戸瑛二, 浅野智志, Chen Lu, 宮岡辰典, 山田めゐ, 石本憲司, 中川晋作, 早田敦子, 中澤敬信, 原田彰宏, 橋本 均, Waschek James, 吾郷由希夫
Organizer
日本薬学会第141年会
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[Presentation] ヒト染色体3q29欠失モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態研究2020
Author(s)
馬場優志, 勢力 薫, 近藤百香, 北川航平, 竹本智哉, 笠井淳司, 吾郷由希夫, 永安一樹, 森 大輔, 尾崎紀夫, 山本 雅, 田熊一敞, 橋本亮太, 橋本 均, 中澤敬信
Organizer
第138回日本薬理学会近畿部会
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