網羅的アルブミン翻訳後修飾解析に基づくCKD病態生理解明と診断・治療戦略への展開
Project/Area Number |
20H03406
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
渡邊 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (70398220)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (90423657)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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Keywords | 慢性腎臓病 / 酸化アルブミン / バイオマーカー / サルコペニア / AOPP / 酸化ストレス / 筋萎縮 / アルブミン / 翻訳後修飾 / 糖尿病性腎臓病 / 腎臓病 / 診断 |
Outline of Research at the Start |
慢性腎臓病(CKD)の場合、心血管疾患(CVD)や筋力低下・骨萎縮等を合併しやすいが、既存の治療方法ではその進行を抑制できず、新たな治療戦略の構築が希求されている。本研究では、CKDの進展とそれに伴う腎-遠隔臓器連関の新たな病態進展因子としてアルブミンの翻訳後修飾体に着目し、1)CKD患者アルブミンの網羅的翻訳後修飾解析を切り口に、臨床データとの連関解析を行い、悪玉となるアルブミン修飾体を絞り込み、その病態進展の診断マーカーとしての可能性を評価する。次に、2)悪玉アルブミン修飾体による腎、血管、筋肉・骨障害等の系統的精査を行うことでCKDの病態生理を解明し、新たな治療標的を見出す。
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Outline of Annual Research Achievements |
慢性腎臓病(CKD)に伴う筋萎縮・筋力低下(サルコペニア)は生命予後と関連する。従って、CKD誘発サルコペニアに対する治療戦略の開発が希求されているものの、その病態形成機序は未だ不明な点が多い。蛋白質過酸化物(AOPPs)は腎障害の進行に伴い血清中濃度が上昇する尿毒素の一つである。本年度は、AOPPsが筋組織に及ぼす影響について明らかにすることを目的とした。透析患者の血清中AOPPs濃度とサルコペニアの指標となる握力の関連を評価した。CKDマウス並びにAOPPs負荷マウスを作製し、筋重量及び運動機能を評価した。In vitro評価にはマウス筋芽細胞(C2C12細胞)を用いた。透析患者のサルコペニア進展に伴い血清中AOPPs濃度は上昇し、握力と負の相関を示したことから、AOPPsはサルコペニアに関与する可能性が示された。CKDマウス並びにAOPPs負荷マウスでは筋重量の減少と筋持久力低下が観察された。本マウスの筋組織中では、AOPPs濃度の上昇とともに、炎症性サイトカイン(TNF-α)及び筋萎縮因子(myostatin/atrogin-1)の発現が上昇していた。C2C12細胞を用いた検討において、AOPPsはCD36を介して取り込まれた後、細胞内活性酸素種産生の上昇に伴い、筋萎縮に関わるTNF-α/myostatin/atrogin-1発現を上昇させた。さらに、AOPPsはC2C12細胞のミトコンドリア量並びにミトコンドリアの酸素消費速度を低下させた。CKDで上昇するAOPPsは、サルコペニアの誘発因子となることが明らかとなった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
酸化アルブミンの1種であるAOPPsが誘発するサルコペニアの分子機構と診断マーカーとしての可能性について明らかにし論文化することができた。したがって、概ね予定通り進展していると思われる。
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Strategy for Future Research Activity |
コロナ禍で実験の制限等もあった中でも概ね計画通りに進めることができた。今後はさらに臨床検体も増やし臨床的なエビデンスづくりにも貢献できるよう進めたい。
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Report
(2 results)
Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Advanced oxidation protein products contribute to chronic kidney disease-induced muscle atrophy by inducing oxidative stress via CD36/NADPH oxidase pathway2021
Author(s)
Kato H, Watanabe H, Imafuku T, Arimura N, Fujita I, Noguchi I, Tanaka S, Nakano T, Tokumaru K, Enoki Y, Maeda H, Hino S, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T
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Journal Title
J Cachexia Sarcopenia Muscle
Volume: 12
Issue: 6
Pages: 1832-1847
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Indoxyl sulfate contributes to mTORC1-induced renal fibrosis via the OAT/NADPH oxidase/ROS pathway2021
Author(s)
Nakano T, Watanabe H, Imafuku T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T
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Journal Title
Toxins (Basel)
Volume: 13
Issue: 12
Pages: 909-909
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cysteinylated albumin as a potential biomarker for the progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes2021
Author(s)
Imafuku T*, Watanabe H*#, Oniki K, Yoshida A, Kato H, Nakano T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Sakamoto Y, Kondo N, Morita A, Saruwatari J, Tanaka T, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Otagiri M, Fitzgerald L. Michael, Jinnouchi H, Maruyama T# *equal contribution and #equal corresponding author
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Journal Title
Diabetes Care
Volume: in press
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Indoxyl sulfate contributes to adipose tissue inflammation through the activation of NADPH oxidase2020
Author(s)
Shoma Tanaka*, Hiroshi Watanabe*,#, Takehiro Nakano, Tadashi Imafuku, Hiromasa Kato, Kai Tokumaru, Nanaka Arimura, Yuki Enoki, Hitoshi Maeda, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
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Journal Title
Toxins (Basel)
Volume: 5;12(8):
Issue: 8
Pages: 502-502
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Advanced oxidation protein products contribute to renal tubulopathy via perturbation of renal fatty acids2020
Author(s)
Imafuku, T., Watanabe, H., Satoh, T., Matsuzaka, T., Inazumi, T., Kato, H., Tanaka, S., Nakamura, Y., Nakano, T., Tokumaru, K., Maeda, H., Tanaka, M., Matsushita, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Shimano, H., Fukagawa, M., and Maruyama, T.
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Journal Title
Kidney360
Volume: 1
Issue: 8
Pages: 781-796
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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