網羅的アルブミン翻訳後修飾解析に基づくCKD病態生理解明と診断・治療戦略への展開

• Project/Area Number: 20H03406
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 渡邊 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (70398220)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (90423657)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2023: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 慢性腎臓病 / 酸化アルブミン / バイオマーカー / サルコペニア / AOPP / 酸化ストレス / 筋萎縮 / アルブミン / 翻訳後修飾 / 糖尿病性腎臓病 / 腎臓病 / 診断

Outline of Research at the Start

慢性腎臓病(CKD)の場合、心血管疾患(CVD)や筋力低下・骨萎縮等を合併しやすいが、既存の治療方法ではその進行を抑制できず、新たな治療戦略の構築が希求されている。本研究では、CKDの進展とそれに伴う腎-遠隔臓器連関の新たな病態進展因子としてアルブミンの翻訳後修飾体に着目し、1)CKD患者アルブミンの網羅的翻訳後修飾解析を切り口に、臨床データとの連関解析を行い、悪玉となるアルブミン修飾体を絞り込み、その病態進展の診断マーカーとしての可能性を評価する。次に、2)悪玉アルブミン修飾体による腎、血管、筋肉・骨障害等の系統的精査を行うことでCKDの病態生理を解明し、新たな治療標的を見出す。

Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病（CKD）に伴う筋萎縮・筋力低下（サルコペニア）は生命予後と関連する。従って、CKD誘発サルコペニアに対する治療戦略の開発が希求されているものの、その病態形成機序は未だ不明な点が多い。蛋白質過酸化物（AOPPs）は腎障害の進行に伴い血清中濃度が上昇する尿毒素の一つである。本年度は、AOPPsが筋組織に及ぼす影響について明らかにすることを目的とした。透析患者の血清中AOPPs濃度とサルコペニアの指標となる握力の関連を評価した。CKDマウス並びにAOPPs負荷マウスを作製し、筋重量及び運動機能を評価した。In vitro評価にはマウス筋芽細胞（C2C12細胞）を用いた。透析患者のサルコペニア進展に伴い血清中AOPPs濃度は上昇し、握力と負の相関を示したことから、AOPPsはサルコペニアに関与する可能性が示された。CKDマウス並びにAOPPs負荷マウスでは筋重量の減少と筋持久力低下が観察された。本マウスの筋組織中では、AOPPs濃度の上昇とともに、炎症性サイトカイン(TNF-α）及び筋萎縮因子（myostatin/atrogin-1）の発現が上昇していた。C2C12細胞を用いた検討において、AOPPsはCD36を介して取り込まれた後、細胞内活性酸素種産生の上昇に伴い、筋萎縮に関わるTNF-α/myostatin/atrogin-1発現を上昇させた。さらに、AOPPsはC2C12細胞のミトコンドリア量並びにミトコンドリアの酸素消費速度を低下させた。CKDで上昇するAOPPsは、サルコペニアの誘発因子となることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

酸化アルブミンの1種であるAOPPsが誘発するサルコペニアの分子機構と診断マーカーとしての可能性について明らかにし論文化することができた。したがって、概ね予定通り進展していると思われる。

Strategy for Future Research Activity

コロナ禍で実験の制限等もあった中でも概ね計画通りに進めることができた。今後はさらに臨床検体も増やし臨床的なエビデンスづくりにも貢献できるよう進めたい。

Research Products

• [Journal Article] Advanced oxidation protein products contribute to chronic kidney disease-induced muscle atrophy by inducing oxidative stress via CD36/NADPH oxidase pathway (2021)
  • Author(s): Kato H, Watanabe H, Imafuku T, Arimura N, Fujita I, Noguchi I, Tanaka S, Nakano T, Tokumaru K, Enoki Y, Maeda H, Hino S, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T
  • Journal Title: J Cachexia Sarcopenia Muscle Volume: 12 Issue: 6 Pages: 1832-1847
  • DOI: 10.1002/jcsm.12786
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Indoxyl sulfate contributes to mTORC1-induced renal fibrosis via the OAT/NADPH oxidase/ROS pathway (2021)
  • Author(s): Nakano T, Watanabe H, Imafuku T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T
  • Journal Title: Toxins (Basel) Volume: 13 Issue: 12 Pages: 909-909
  • DOI: 10.3390/toxins13120909
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cysteinylated albumin as a potential biomarker for the progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes (2021)
  • Author(s): Imafuku T*, Watanabe H*#, Oniki K, Yoshida A, Kato H, Nakano T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Sakamoto Y, Kondo N, Morita A, Saruwatari J, Tanaka T, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Otagiri M, Fitzgerald L. Michael, Jinnouchi H, Maruyama T# *equal contribution and #equal corresponding author
  • Journal Title: Diabetes Care Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of Cinacalcet on the Redox Status of Albumin in Secondary Hyperparathyroidism Patients Receiving Hemodialysis (2020)
  • Author(s): Imafuku Tadashi、Tanaka Motoko、Tokunaga Koki、Miyamura Shigeyuki、Kato Hiromasa、Tanaka Shoma、Nakano Takehiro、Hirata Kenshiro、Kadowaki Daisuke、Maeda Hitoshi、Matsushita Kazutaka、Otagiri Masaki、Komaba Hirotaka、Fukagawa Masafumi、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 43 Issue: 10 Pages: 1583-1590
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00472
  • NAID: 130007920876
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2020-10-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Indoxyl sulfate contributes to adipose tissue inflammation through the activation of NADPH oxidase (2020)
  • Author(s): Shoma Tanaka*, Hiroshi Watanabe*,#, Takehiro Nakano, Tadashi Imafuku, Hiromasa Kato, Kai Tokumaru, Nanaka Arimura, Yuki Enoki, Hitoshi Maeda, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • Journal Title: Toxins (Basel) Volume: 5;12(8): Issue: 8 Pages: 502-502
  • DOI: 10.3390/toxins12080502
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Advanced oxidation protein products contribute to renal tubulopathy via perturbation of renal fatty acids (2020)
  • Author(s): Imafuku, T., Watanabe, H., Satoh, T., Matsuzaka, T., Inazumi, T., Kato, H., Tanaka, S., Nakamura, Y., Nakano, T., Tokumaru, K., Maeda, H., Tanaka, M., Matsushita, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Shimano, H., Fukagawa, M., and Maruyama, T.
  • Journal Title: Kidney360 Volume: 1 Issue: 8 Pages: 781-796
  • DOI: 10.34067/kid.0000772019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CKD誘発サルコペニアにおける蛋白質過酸化物の関与とその分子機構解明 (2022)
  • Author(s): 加藤大雅、渡邊博志、有村菜々華、今福匡司、田中元子、松下和孝、前田仁志、丸山徹
  • Organizer: 日本薬学会 第142年会（名古屋）
• [Presentation] 酸化ストレスが誘発する腎病態生理の分子機構学的解明と新たな診断・治療戦略の構築 (2022)
  • Author(s): 渡邊博志
  • Organizer: 日本薬学会 第142年会（名古屋）：2022年日本薬学会学術振興賞
  • Invited
• [Presentation] インドキシル硫酸はmTORC1シグナルを介して腎線維化に寄与する (2021)
  • Author(s): 中野武大、渡邊 博志、今福 匡司、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史、前田 仁志、丸山 徹
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会総会 
• [Presentation] AKI to CKD transition抑制効果に関与するω3系脂肪酸代謝物の同定 (2021)
  • Author(s): 徳丸碧海、今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、稲住知明、前田仁志、杉本幸彦、丸山徹
  • Organizer: 第57回日本腎臓学会総会
• [Presentation] AKI to CKDに対するω3系脂肪酸の有効性と脂肪酸活性代謝物の同定 (2021)
  • Author(s): 徳丸碧海、渡邊博志、今福匡司、佐藤崇雄、稲住知明、前田仁志、杉本幸彦、丸山徹
  • Organizer: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] CKD誘発サルコペニアにおける蛋白質過酸化物AOPPsの関与とその分子機構 (2020)
  • Author(s): 加藤 大雅、今福 匡司、渡邊 博志、田中 元子、松下 和孝、前田 仁志、三和 高市、丸山 徹
  • Organizer: 日本薬剤学会第35年会
• [Presentation] 急性相反応物質であるalpha-1 酸性糖タンパク質によるアルブミン尿抑制作用 (2020)
  • Author(s): 藤村 留衣、渡邊 博志、宮原 麻衣、前田 仁志、深川 雅史、丸山 徹
  • Organizer: 第56回日本腎臓学会総会
• [Presentation] インドキシル硫酸が誘発する脂肪組織炎症とその分子機構 (2020)
  • Author(s): 中野 武大、渡邊 博志、田中 翔馬、今福 匡司、深川 雅史、丸山 徹
  • Organizer: 第56回日本腎臓学会総会
• [Presentation] ω3系脂肪酸によるAKI to CKD transition抑制効果 (2020)
  • Author(s): 徳丸 碧海,今福 匡司,渡邊 博志,佐藤 崇雄,前田 仁志,杉本 幸彦,丸山 徹
  • Organizer: 第56回日本腎臓学会総会
• [Presentation] インドキシル硫酸はmTORC1シグナルを介して腎線維化に寄与する (2020)
  • Author(s): 中野 武大、渡邊 博志、今福 匡司、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史、前田 仁志、丸山 徹
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] タンパク質過酸化物による腎組織中脂肪酸変動と尿細管障害の分子機構 (2020)
  • Author(s): 徳丸 碧海、今福 匡司、渡邊 博志、佐藤 崇雄、松坂 賢、稲住 知明、田中 元子、松下 和孝、杉本 幸彦、前田 仁志、丸山 徹
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Book] アンメットな腎疾患の病態制御を指向した診断・治療戦略への挑戦 (2020)
  • Author(s): 渡邊博志、丸山徹
  • Total Pages: 3
  • Publisher: ファルマシア12月号 日本薬学会
• [Book] Uremic solutes and sarcopenia. Uremic toxins and organ failure, edited by Saito H and Abe T (2020)
  • Author(s): Watanabe H, Kato H, Enoki Y, Maeda H, Maruyama T
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Springer
• [Book] Molecular mechanism of muscle wasting in CKD. Recent advances of sarcopenia and frailty in CKD, edited by Kato A (2020)
  • Author(s): Watanabe H, Enoki Y, Maruyama T
  • Total Pages: 20
  • Publisher: Springer
• [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部・薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 効率的な抗原の細胞内送達とアジュバント活性を有する化合物を有効成分とする薬剤 (2020)
  • Inventor(s): 丸山徹、渡邊博志、前田仁志、一水翔太
  • Industrial Property Rights Holder: 丸山徹、渡邊博志、前田仁志、一水翔太
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020