The role of SLFN11 gene that determines DNA damage sensitivity at the stalled replication forks
| Project/Area Number |
20H03450
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
Takata Minoru 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (30281728)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
牟 安峰 京都大学, 生命科学研究科, 特定助教 (20894455)
勝木 陽子 京都大学, 生命科学研究科, 特定講師 (00645377)
望月 綾子 京都大学, 生命科学研究科, 研究員 (80817148)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
|
|---|
| Keywords | SLFN11 / 複製ストレス / 複製フォーク / RAD51 / DNA2 / MRE11 / 癌化学療法 / DNAファイバー法 / SLFNファミリー / ファンコニ貧血 / 複製フォーク分解 / FANCD2 / 複製フォーク停止 / DNA損傷 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
SLFN11遺伝子はSLFNファミリーの一つであり、そのがん細胞における発現は、多くの抗がん化学療法剤の殺細胞活性や高感受性と相関し、患者にとって良好な予後因子となるとされている。しかし、SLFN11の機能とそのメカニズムはいまだ明らかではない。我々は、SLFN11発現によるDNA損傷感受性増大がDNA複製フォークの分解促進に起因することを発見した。本研究ではそのメカニズムを明らかにするため、フォーク保護因子・分解因子にSLFN11発現が及ぼす影響に着目して解析する。また、SLFN11類似のファミリー分子も同様の機能を持つかどうか、検討する。本研究の成果は、より良いがん治療法開発に貢献する。
|
| Outline of Final Research Achievements |
The SLFN11 gene is a member of the SLFN family, and its expression in cancer cells has been correlated with cytotoxic activity and high sensitivity to many anticancer chemotherapeutic agents and is a favorable prognostic factor for patients. However, the function and mechanism of SLFN11 remain unclear. We found that the increased susceptibility to DNA damage caused by SLFN11 expression is due to enhanced degradation of DNA replication forks, which in turn reduces RAD51 accumulation, a fork protection factor. In addition, we investigated the function of each domain structure of SLFN11 and other structurally similar SLFN family members. We propose a candidate SLFN11 homologue in mice.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
SLFN11機能の解明は、抗がん化学療法の効果の理解、改善法の開発などへの発展が期待できる。造血幹細胞に高発現しているため、造血幹細胞におけるDNA損傷応答の解明にも寄与し、まれな難病で造血不全を呈するファンコニ貧血症の新たな治療ターゲットとしても期待される。また、SLFN11は、類似遺伝子ファミリーが多数存在し、進化上急速に多様化している。おそらくそれに関連してウイルス感染防御に機能するなどの免疫系における役割が示唆されている。SLFNファミリー全体の機能を理解することは、免疫系とDNA損傷や複製ストレス応答の接点の全体像解明に重要な意義があると考えられる。
|
Report
(4 results)
Research Products
(17 results)
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Analysis of disease model iPSCs derived from patients with a novel Fanconi anemia-like IBMFS ADH5/ALDH2 deficiency.2021
Author(s)
Anfeng Mu, Asuka Hira, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Kenichi Yoshida, Minako Mori, Yusuke Okamoto, Kazuko Inoue, Keita Kondo, Masato T. Kanemaki, Tomonari Matsuda, Etsuro Ito, Seiji Kojima, Tatsutoshi Nakahata, Seishi Ogawa, Keigo Tanaka, Keitaro Matsuo, Megumu K. Saito, Minoru Takata.
-
Journal Title
Blood
Volume: 137
Issue: 15
Pages: 2021-2032
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] SLFN11とSLFNファミリー機能の統一的理解を目指して2021
Author(s)
高田 穰1, Alvi Erin1, 小川 みのり1, 勝木 陽子1, 岡本 祐介1, Canela Andres1,2, 望月 綾子1, 牟 安峰
Organizer
2021年日本分子生物学会第44回年会 ワークショップ 「あなたの知らないSLFN11の世界」オーガナイザー： 村井 純子（慶應義塾大学）高田 穰（京都大学）
Related Report
Invited
-
-
-
[Presentation] Loss of SLFN11 gene expression rescues the Fanconi anemia phenotype by stabilizing stalled replication forks.2020
Author(s)
Yusuke Okamoto, Masako Abe, Mu Anfeng, Yasuko Tempaku, Colette B. Rogers, Ayako L. Mochizuki, Yoko Katsuki1, Masato T. Kanemaki, Akifumi Takaori-Kondo, Alex Sobeck, Anja-Katrin Bielinsky, and Minoru Takata.
Organizer
Fanconi Anemia Research Fund Virtual Scientific Symposia
Related Report
Int'l Joint Research
-
