Elucidation of control mechanisms of itch targeting mu opioid receptors distributed in skin and development of novel antipruritic drugs
| Project/Area Number |
20H03568
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
高森 建二 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40053144)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨永 光俊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (50468592)
鎌田 弥生 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00410035)
古宮 栄利子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90647009)
本田 耕太郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (70803625)
外山 扇雅 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (50805893)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
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| Keywords | 難治性かゆみ / オピオイド / 皮膚 / 感覚神経 / 鎮痒薬 / mu-オピオイド受容体 / エンドモルフィン / 末梢神経 / ケラチノサイト |
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| Outline of Research at the Start |
生活の質（QOL）を著しく低下させる「難治性かゆみ」の治療法は、オピオイド受容体標的薬の登場で大きく進展した。しかし、既存のオピオイド受容体標的薬の内服は中枢性・全身性の副作用を示すことから新たな観点の治療アプローチが必要である。そこで本研究は、我々が世界に先駆け作製したmu-オピオイド誘発性掻痒モデルを用いることで、末梢 mu-オピオイドシステムによるかゆみの制御機構の解明を目指す。本成果は、かゆみ患部に直接的で副作用の少ない難治性かゆみ治療法（例：外用薬）の開発に繋がることが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
既存治療に効果を示さない「難治性かゆみ」に対する治療薬であるkappa-オピオイド作動薬は多大な抑制効果を示す一方、全身性・中枢性副作用が問題となっている。これまでオピオイドの研究は、歴史的にみても中枢神経を主体として発展してきた。これに対し申請者は、末梢組織のオピオイド受容体の発現変化がかゆみの発現に大きく関与していること、mu-オピオイドリガンドを皮内投与するとかゆみが発現すること、さらに末梢性mu-オピオイド受容体(MOR)阻害薬がそのかゆみを抑制することを見出し、「かゆみ感覚は、皮膚に発現するオピオイドやその受容体群（オピオイドシステム）によって制御されている」との仮説を立てた。そこで本研究では、オピオイドシステムを標的とした、現行より副作用の少ない外用薬等の難治性かゆみ治療薬の開発を目指し、末梢性mu-オピオイドシステムによるかゆみの発現メカニズムの解明に向けて研究を行った。
初年度は、MOR選択的リガンドであるエンドモルフィン-1および-2 (EM-1・EM-2) の作用部位を同定した。多重免疫染色の結果、EM-1及びEM-2がマウスのケラチノサイト、線維芽細胞、そして神経線維の一部に発現していることが明らかとなった。さらにドライスキンマウス及びアトピー性皮膚炎患者の表皮においてEM-1及びEM-2の発現は増加傾向にあり、乾癬患者皮膚ではEM-1の発現は不変、EM-2の発現は全体的に減少傾向にあった。MORもケラチノサイトと末梢神経に発現していたことから、EM-1及びEM-2の作用部位は、末梢神経とケラチノサイトであることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、計画通りにマウス及びヒトの検体を用いて、両種におけるMOR発現細胞とEM1及びEM2産生細胞を同定したことから、「おおむね順調に研究が進展した」と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、EM-1及びEM-2に加えて、もう一つのmu-オピオイドリガンドであるbeta-エンドルフィンについても着眼し、かゆみと痛みの神経伝達経路の細胞内シグナルを分子生物学・生化学的手法や生理学的手法を駆使して解析し、末梢mu-オピオイドシステムによるかゆみの発現制御メカニズムの解明を目指す。
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Report
(1 results)
Research Products
(33 results)
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[Journal Article] Calcium-Inducible MAPK/AP-1 Signaling Drives Semaphorin 3A Expression in Normal Human Epidermal Keratinocytes.2020
Author(s)
Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Honda K, Kamo A, Moniaga CS, Komiya E, Toyama S, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
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Journal Title
Journal of Investigative Dermatology
Volume: 140
Pages: 1346-1354
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Endomorphin preferentially induces mechanical alloknesis under the control of DPPIV enzyme.2020
Author(s)
Komiya E, Hatano R, Itoh T, Honda K, Kamata Y, Toyama S, Moniaga CS, Otsuka H, Takahashi N, Ohnuma K, Tominaga M, Morimoto C, Takamori K.
Organizer
第45回日本研究皮膚科学会
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