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Elucidation of control mechanisms of itch targeting mu opioid receptors distributed in skin and development of novel antipruritic drugs

Research Project

Project/Area Number 20H03568
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

高森 建二  順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40053144)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 冨永 光俊  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (50468592)
鎌田 弥生  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00410035)
古宮 栄利子  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90647009)
本田 耕太郎  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (70803625)
外山 扇雅  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (50805893)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Keywords難治性かゆみ / オピオイド / 皮膚 / 感覚神経 / 鎮痒薬 / mu-オピオイド受容体 / エンドモルフィン / 末梢神経 / ケラチノサイト
Outline of Research at the Start

生活の質(QOL)を著しく低下させる「難治性かゆみ」の治療法は、オピオイド受容体標的薬の登場で大きく進展した。しかし、既存のオピオイド受容体標的薬の内服は中枢性・全身性の副作用を示すことから新たな観点の治療アプローチが必要である。そこで本研究は、我々が世界に先駆け作製したmu-オピオイド誘発性掻痒モデルを用いることで、末梢 mu-オピオイドシステムによるかゆみの制御機構の解明を目指す。本成果は、かゆみ患部に直接的で副作用の少ない難治性かゆみ治療法(例:外用薬)の開発に繋がることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

既存治療に効果を示さない「難治性かゆみ」に対する治療薬であるkappa-オピオイド作動薬は多大な抑制効果を示す一方、全身性・中枢性副作用が問題となっている。これまでオピオイドの研究は、歴史的にみても中枢神経を主体として発展してきた。これに対し申請者は、末梢組織のオピオイド受容体の発現変化がかゆみの発現に大きく関与していること、mu-オピオイドリガンドを皮内投与するとかゆみが発現すること、さらに末梢性mu-オピオイド受容体(MOR)阻害薬がそのかゆみを抑制することを見出し、「かゆみ感覚は、皮膚に発現するオピオイドやその受容体群(オピオイドシステム)によって制御されている」との仮説を立てた。そこで本研究では、オピオイドシステムを標的とした、現行より副作用の少ない外用薬等の難治性かゆみ治療薬の開発を目指し、末梢性mu-オピオイドシステムによるかゆみの発現メカニズムの解明に向けて研究を行った。
初年度は、MOR選択的リガンドであるエンドモルフィン-1および-2 (EM-1・EM-2) の作用部位を同定した。多重免疫染色の結果、EM-1及びEM-2がマウスのケラチノサイト、線維芽細胞、そして神経線維の一部に発現していることが明らかとなった。さらにドライスキンマウス及びアトピー性皮膚炎患者の表皮においてEM-1及びEM-2の発現は増加傾向にあり、乾癬患者皮膚ではEM-1の発現は不変、EM-2の発現は全体的に減少傾向にあった。MORもケラチノサイトと末梢神経に発現していたことから、EM-1及びEM-2の作用部位は、末梢神経とケラチノサイトであることが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、計画通りにマウス及びヒトの検体を用いて、両種におけるMOR発現細胞とEM1及びEM2産生細胞を同定したことから、「おおむね順調に研究が進展した」と考えている。

Strategy for Future Research Activity

今後は、EM-1及びEM-2に加えて、もう一つのmu-オピオイドリガンドであるbeta-エンドルフィンについても着眼し、かゆみと痛みの神経伝達経路の細胞内シグナルを分子生物学・生化学的手法や生理学的手法を駆使して解析し、末梢mu-オピオイドシステムによるかゆみの発現制御メカニズムの解明を目指す。

Report

(1 results)
  • 2020 Annual Research Report

Research Products

(33 results)

All 2020 Other

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 7 results) Presentation (19 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 4 results) Book (1 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Calcium-Inducible MAPK/AP-1 Signaling Drives Semaphorin 3A Expression in Normal Human Epidermal Keratinocytes.2020

    • Author(s)
      Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Honda K, Kamo A, Moniaga CS, Komiya E, Toyama S, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: 140 Pages: 1346-1354

    • DOI

      10.1016/j.jid.2020.01.001

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Association Between Inflammatory Bowel Disease and Pruritus2020

    • Author(s)
      Iwamoto Shiho、Tominaga Mitsutoshi、Kamata Yayoi、Kawakami Tomohiro、Osada Taro、Takamori Kenji
    • Journal Title

      Crohn's & Colitis 360

      Volume: 2

    • DOI

      10.1093/crocol/otaa012

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hydrogen sulfide modulates the expression of axon-guidance molecules in human keratinocytes.2020

    • Author(s)
      Moniaga CS, Kamata Y, Ogawa H, Suga Y, Tominaga M, Takamori K
    • Journal Title

      Journal of Dermatological Science

      Volume: ー Pages: 232-235

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2020.01.007

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Effects of Kakato-tsurutsuru socks on dry heels in healthy volunteer subjects.2020

    • Author(s)
      Kamo A, Umehara Y, Negi O, Iwata M, Kamata Y, Suga Y, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K.
    • Journal Title

      The Journal of Dermatology

      Volume: 47 Pages: 413-417

    • DOI

      10.1111/1346-8138.15235

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of 308 nm excimer light treatment on the skin microbiome of atopic dermatitis patients.2020

    • Author(s)
      Kurosaki Y, Tsurumachi M, Kamata Y, Tominaga M, Suga Y, Takamori K.
    • Journal Title

      Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine

      Volume: 36 Pages: 185-191

    • DOI

      10.1111/phpp.12531

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Robust induction of neural crest cells to derive peripheral sensory neurons from human induced pluripotent stem cells2020

    • Author(s)
      Umehara Yoshie、Toyama Sumika、Tominaga Mitsutoshi、Matsuda Hironori、Takahashi Nobuaki、Kamata Yayoi、Niyonsaba Francois、Ogawa Hideoki、Takamori Kenji
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 10 Pages: 4360-4360

    • DOI

      10.1038/s41598-020-60036-z

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Social defeat stress exacerbates atopic dermatitis through downregulation of DNA methyltransferase 1 and upregulation of C?C motif chemokine receptor 7 in skin dendritic cells2020

    • Author(s)
      Yoshida Yuko、Hayakawa Kunihiro、Fujishiro Maki、Ikeda Keigo、Tsushima Hiroshi、Hirai Takuya、Kawasaki Mikiko、Tominaga Mitsutoshi、Suga Yasushi、Takamori Kenji、Watanabe Yoshifumi、Sekigawa Iwao、Morimoto Shinji
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 529 Pages: 1073-1079

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.06.157

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular and Cellular Mechanisms of Itch in Psoriasis.2020

    • Author(s)
      Komiya E, Tominaga M, Kamata Y, Suga Y, Takamori K.
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 21 Pages: 8406-8406

    • DOI

      10.3390/ijms21218406

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mechanisms and Management of Itch in Dry Skin.2020

    • Author(s)
      Moniaga CS, Tominaga M, Takamori K.
    • Journal Title

      Acta Derm Venereol

      Volume: 100 Pages: 9-20

    • DOI

      10.2340/00015555-3344

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Report of the 5 <sup>th</sup> Academic Symposium “Aiming to Overcome Intractable Itch” in Juntendo University2020

    • Author(s)
      TOMINAGA MITSUTOSHI、TAKAMORI KENJI
    • Journal Title

      Juntendo Medical Journal

      Volume: 66 Issue: 4 Pages: 284-287

    • DOI

      10.14789/jmj.2020.66.jmj20-wn03

      10.14789/jmj.2020.66.JMJ20-WN03

    • NAID

      130007893572

    • ISSN
      2187-9737, 2188-2126
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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 難治性かゆみを制御する2020

    • Author(s)
      髙森建二
    • Organizer
      中央臨床研究会
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      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 難治性かゆみを制御する~アトピー性皮膚炎を中心に~2020

    • Author(s)
      髙森建二
    • Organizer
      第1回アトピー性皮膚炎痒みコンセンサス会議
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    • Invited
  • [Presentation] バリア障害は難治性かゆみを誘導する2020

    • Author(s)
      髙森建二
    • Organizer
      日本香粧品学会第45回教育セミナー
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      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 透析に由来するかゆみの病態と治療2020

    • Author(s)
      髙森建二
    • Organizer
      第36回日本臨床皮膚科医会総会
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    • Invited
  • [Presentation] Relationship between skin barrier condition and regulatory T cell distribution in a mouse model of skin barrier disruption.2020

    • Author(s)
      Toyama S, Moniaga CS, Ogawa H, Tomnaga M, Takamori K.
    • Organizer
      JSA/WAO Joint Congress 2020
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Hair growth promoting activity of Zanthoxylum bungeanum extract in human 3D dermal papilla spheroids.2020

    • Author(s)
      Toba-Ichihashi Y, Suzuki T, Sakurai T, Tominaga M, Takamori K.
    • Organizer
      The 31th The International Federation of Societies of Cosmetic Chemists (IFSCC) Congress
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of a new in vitro assay designed to measure environments-triggered skin hypersensitivity in induced pluripotent stem cell-derived sensory neuron.2020

    • Author(s)
      Satoh M, Suzuki T, Sakurai T, Tominaga M, Takamori K.
    • Organizer
      The 31th The International Federation of Societies of Cosmetic Chemists (IFSCC) Congress
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Investigation of the antipruritic mechanisms of kappa opioid receptor agonist in the murine spinal dorsal horn.2020

    • Author(s)
      Honda K, Tominaga M, Kusube F, Yamakura F, Naito H, Ogawa H, Takamori K.
    • Organizer
      The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
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  • [Presentation] 健常皮膚におけるFABP5の機能.2020

    • Author(s)
      枝亜希子、鈴木民惠、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、根木治、鶴町宗大、須賀康、髙森建二.
    • Organizer
      第119回日本皮膚科学会総会
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  • [Presentation] 皮膚バリア機能に関わる角層不溶性タンパク質の変動要因の解明.2020

    • Author(s)
      山田祐太朗、吉野崇、鈴木民惠、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、根木治、鶴町宗大、須賀康、髙森建二.
    • Organizer
      第119回日本皮膚科学会総会
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  • [Presentation] 潰瘍性大腸炎のかゆみとドライスキン.2020

    • Author(s)
      岩本志穂、冨永光俊、鎌田弥生、髙森建二.
    • Organizer
      第119回日本皮膚科学会総会
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  • [Presentation] カルシウムイオン濃度は正常ヒト表皮におけるセマフォリン3A遺伝子の発現制御に関与する.2020

    • Author(s)
      鎌田弥生、冨永光俊、本田耕太郎、Catharina Sagita Moniaga、古宮栄利子、外山扇雅、髙森建二.
    • Organizer
      第38回サイトプロテクション研究会
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  • [Presentation] 皮膚バリア機能に関わる角層不溶性タンパク質の個人内変動および加齢による影響の解明.2020

    • Author(s)
      山田祐太朗、吉野崇、鈴木民恵、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、鶴町宗大、木村有太子、須賀康、髙森建二.
    • Organizer
      第38回日本美容皮膚科学会
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  • [Presentation] 加齢皮膚における角層FABP5(fatty acid-binding protein 5)の役割の解明.2020

    • Author(s)
      枝亜希子、吉野崇、鈴木民恵、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、鶴町宗大、木村有太子、須賀康、髙森建二.
    • Organizer
      第38回日本美容皮膚科学会
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  • [Presentation] 分子標的薬ソラフェニブによる表皮細胞障害に対する細胞保護剤の探索.2020

    • Author(s)
      鎌田弥生、冨永光俊、髙森建二.
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      第93回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 角層中の不溶性タンパク質の比率は、季節や年齢による皮膚バリア機能、ターンオーバー、酸化ストレスの変動と関係する.2020

    • Author(s)
      山田祐太朗、吉野崇、鈴木民恵、桜井哲人、鎌田弥生、冨永光俊、鶴町宗大、木村有太子、須賀康、髙森建二.
    • Organizer
      第35回角化症研究会
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  • [Presentation] Exploration of cytoprotectant on sorafenib-induced hand-foot syndrome.2020

    • Author(s)
      Kamata Y, Tominaga M, Katoh R, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
    • Organizer
      第45回日本研究皮膚科学会
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  • [Presentation] Kinetic analysis of regulatory T cells in skin barrier disruption.2020

    • Author(s)
      Toyama S, Moniaga CS, Tominaga M, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
    • Organizer
      第45回日本研究皮膚科学会
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  • [Presentation] Endomorphin preferentially induces mechanical alloknesis under the control of DPPIV enzyme.2020

    • Author(s)
      Komiya E, Hatano R, Itoh T, Honda K, Kamata Y, Toyama S, Moniaga CS, Otsuka H, Takahashi N, Ohnuma K, Tominaga M, Morimoto C, Takamori K.
    • Organizer
      第45回日本研究皮膚科学会
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  • [Book] 肌トラブルを解消する かゆみをなくすための正しい知識2020

    • Author(s)
      順天堂かゆみ研究センター
    • Total Pages
      176
    • Publisher
      毎日新聞出版
    • ISBN
      4620326577
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  • [Remarks] 順天堂大学大学院医学研究科環境医学研究所

    • URL

      https://research-center.juntendo.ac.jp/kankyo_igaku/

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  • [Remarks] 順天堂かゆみ研究センター(JIRC)

    • URL

      https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/jirc/

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  • [Remarks] かゆみと真剣勝負、かゆみの克服を目指して!

    • URL

      https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/kayumi/

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-04-19  

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