抗横紋筋抗体の病因論的自己抗体としての意義とPD-1ミオパチーの疾患概念の確立
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20H03592
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
鈴木 重明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50276242)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西野 一三 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 部長 (00332388)
大貫 優子 東海大学, 医学部, 准教授 (20384927)
北野 滋久 公益財団法人がん研究会, 有明病院 がん免疫治療開発部, 部長 (60402682)
中根 俊成 熊本大学, 病院, 特任教授 (70398022)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
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| Keywords | PD-1ミオパチー / 横紋筋抗体 / ＰD-１ミオパチー / 免疫関連有害事象 / 抗横紋筋抗体 |
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| Outline of Research at the Start |
MGと筋炎の特徴を有するPD-1に対する抗体薬によって発症する筋疾患「PD-1ミオパチー」を主題とする．irAEsとして発症するPD-1ミオパチーは研究代表者が新たな疾患として提唱した．PD-1ミオパチーの臨床検体を用いたリバーストランスレーション研究であり，免疫学的検討，病理学的解析，human leukocyte antigen (HLA)，疾患動物モデルなど多方面から抗横紋筋抗体の病因論的自己抗体としての意義を追究する．また多数例の症例から臨床特徴を明らかにしてPD-1ミオパチーの疾患概念を確立する．
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| Outline of Annual Research Achievements |
Programmed cell death 1 (PD-1)経路を抑制する抗体薬であるニボルマブやペムブロリズマブなどの免疫チェックポイント阻害剤が登場し，本邦でも幅広いがんで適応が広がっている．がん患者の生存率が上昇し，革新的ながん免疫治療として注目を集めている．免疫チェックポイント阻害剤が広く使われるようになるにつれ，これまで経験しなかった免疫関連有害事象 (immune-related adverse events, irAEs)が出現するようになった．
免疫チェックポイント阻害剤を使用する機会が増加しており，神経・筋に関連したirAEsは以前考えられていたよりも高頻度であることがわかってきた．重症筋無力症 (myasthenia gravis, MG) と炎症性筋疾患（筋炎）の特徴を有する筋疾患「PD-1ミオパチー」がirAEsの代表的な臨床像である．その頻度に関して，最新の副作用データベース，発表された研究論文，製薬メーカーからの副作用報告情報を総合的に検討した．その結果，PD-1ミオパチーの発症頻度は免疫チェックポイント阻害薬を使用したがん患者の1%程度と推定している．またPD-1ミオパチー以外のirAEsとして自己免疫性脳炎やギランバレー症候群などの多発神経根炎があるが，これらの臨床特徴についても明らかにした．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PD-1ミオパチーの症例を蓄積し，筋症状，検査所見，治療と予後について解析を進めている．また病理学的解析として筋病理では筋線維の壊死・再生の分布が集簇的に認められ，周囲にリンパ球浸潤が観察されるのが特徴的である．またＴリンパ球の表面マーカーやmajor histocompatibility complex class Iなど免疫関連分子の発現についても解析を進めており順調に進行している．
疾患動物モデルは雌性SDラット（12週）に抗横紋筋抗体陽性の患者血清 1 mLを腹腔内投与し，ラットを観察し，神経所見を12時間ごとに確認した．経心臓的に固定液をポンプで投与し灌流固定を行い，全身の筋肉から凍結切片を作成し，筋における炎症のを解析を行っている．
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| Strategy for Future Research Activity |
PD-1ミオパチーの臨床像については引き続き検討を進めていく予定である．特に致死的な合併症である心筋炎も併発した症例についても注視して症例を蓄積していく．
また患者血清を用いた受動免疫では，疾患を再現できない可能性が考えられた．現在，抗原（横紋筋分子）投与による能動免疫の疾患動物モデルの作製を準備している．またPD-1抗体製剤のニボルマブ投与による自己免疫反応の増強も確認する予定である．
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
