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多面的アプローチによる難治性てんかんの分子病態に基づく革新的創薬基盤研究

Research Project

Project/Area Number 20H03651
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionFukuoka University

Principal Investigator

廣瀬 伸一  福岡大学, 医学部, 教授 (60248515)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 石井 敦士  国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 教授 (90568825)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2021: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Keywordsてんかん / iPS細胞 / 遺伝子改変動物 / ハイスループットスクリーニング / 創薬
Outline of Research at the Start

本研究では分子病態に基づく抗難治性てんかん薬の創薬基盤形成を多面的手法で行う。1:ヒトと動物のてんかんを引き起こす遺伝子同定とその分子ネットワークの解明。2:1の情報による遺伝子改変動物作出。3:1の対象者のiPS細胞等の幹細胞と、その遺伝子改変幹細胞の樹立。4:1の分子ネットワークに介入する薬剤・化合物を分子会合シミュレーションで選択。5:3の幹細胞由来の神経細胞を用いて4で選択の薬剤・化合物からシーズ選択。6:2で作出された動物を用いて5のシーズの有効性判定を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

1: ヒトの主に素因性てんかんでの、遺伝子変異の解析を継続的に実施した。動物のてんかんとしてリスターフーディッドラットの責任遺伝子と目される遺伝子の補正を行ったラットの作出を行った。これにより、責任遺伝子の確定を行う基盤が確立し、現在ラットの表現型を調査中である。2: 遺伝子解析で得られた情報を基に、ドラべ症候群のモデル動物となる遺伝子改変動物の数系統の作出が完了した。その動物の細胞を利用して、単一ニューロンを用いたシナプスの機能異常がその抑制性の不良であることを明らかにした。
3:ドラべ症候群患者からのiPS細胞樹立と2)脱落乳歯由来幹細胞(SHED)の樹立を行った。樹立幹細胞は抑制性または興奮性の神経細胞に分化させて、その電気生理学的異常を明らかにしている。4: 上記の情報を基に、病態のネットワークに介入できる薬剤・化合物をMOE (Molecular Operating Environment) を用いた分子会合シミュレーションで探索し、数十種の薬剤候補化合物を得ている。5: 上記で選択された薬剤・化合物を中心に、幹細胞由来より分化誘導された神経細胞を用いて、実際に分子病態が改善される物を選び、抗てんかん薬のシーズとすべく、血液、脳関門透過性などの解析に入った。
6:遺伝子改変動物を用いてのシーズの有効性判定 シーズと目されるシーズを作出した遺伝子改変動物に投与して、動物のてんかん症状が改善するか観察して創薬に結びつける予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1:動物のてんかんとしてリスターフーディッドラットの責任遺伝子と目される遺伝子の補正を行ったラットの作出を行った。これにより、責任遺伝子の確定を行う基盤が確立し、現在ラットの表現型を調査中であること。2: 遺伝子解析で得られた情報を基に、ドラべ症候群のモデル動物となる遺伝子改変動物の数系統の作出が完了したこと。その動物の細胞を利用して、単一ニューロンを用いたシナプスの機能異常がその抑制性の不良であることを明らかにしたこと。3:ドラべ症候群患者からのiPS細胞樹立と脱落乳歯由来幹細胞(SHED)の樹立を行った。樹立幹細胞は抑制性または興奮性の神経細胞に分化させて、その電気生理学的異常を明らかにしていること。4: 上記の情報を基に、病態のネットワークに介入できる薬剤・化合物をMOE (Molecular Operating Environment) を用いた分子会合シミュレーションで探索し、数十種の薬剤候補化合物を得ていること。
5: 上記で選択された薬剤・化合物を中心に、幹細胞由来より分化誘導された神経細胞を用いて、実際に分子病態が改善される物を選び、抗てんかん薬のシーズとすべく、血液、脳関門透過性などの解析に入っていること。
以上から、研究はおおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

1:ヒトと動物のてんかんを引き起こす遺伝子同定とその分子ネットワークの解明 ヒトのみならず、自然発症てんかん動物の遺伝子解析を加速・継続して、分子ネットワークの理解を深める。このためヒトてんかんに関連する遺伝子の同定、自然発症動物てんかんに関連する遺伝子の同定 及びヒト・動物てんかんに関連する分子間のネットワーク分析を行う。2:分子ネットワーク情報による遺伝子改変動物作出 遺伝子解析で得られた情報を基に、1)遺伝子編集技術によるマウス・ラット作出と2)キックイン法による遺伝子改変マウス作出を行う。3:てんかんのiPS細胞等の幹細胞と、その遺伝子改変幹細胞の樹立 患者または動物からの1)iPS細胞樹立と2)脱落乳歯由来幹細胞(SHED)の樹立を行い、樹立幹細胞は神経細胞に分化させて、その電気生理学的異常を明らかにする。4:分子ネットワークに介入する薬剤・化合物の分子会合シミュレーションでの選択 上記の情報を基に、病態のネットワークに介入できる薬剤・化合物をMOE (Molecular Operating Environment) を用いた分子会合シミュレーションで探索しする。5:幹細胞由来の神経細胞を用いた、薬剤・化合物のシーズ選択 上記で選択された薬剤・化合物を中心に、幹細胞由来より分化誘導された神経細胞を用いて、実際に分子病態が改善される物を選び、抗てんかん薬のシーズとする。6:遺伝子改変動物を用いてのシーズの有効性判定
シーズと目されるシーズを作出した遺伝子改変動物に投与して、動物のてんかん症状が改善するか観察して創薬に結びつける。

Report

(1 results)
  • 2020 Annual Research Report

Research Products

(13 results)

All 2020

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 4 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Clinical features of early myoclonic encephalopathy caused by a CDKL5 mutation.2020

    • Author(s)
      Takeda K, Miyamoto Y, Yamamoto H, Ishii A, Hirose S, Yamamoto H.
    • Journal Title

      Brain Dev.

      Volume: 42 Issue: 1 Pages: 73-6

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2019.08.003

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A recurrent PJA1 variant in trigonocephaly and neurodevelopmental disorders.2020

    • Author(s)
      Suzuki Toshimitsu、Suzuki Toshifumi、Raveau Matthieu、Miyake Noriko、Sudo Genki、Tsurusaki Yoshinori、Watanabe Takaki、Sugaya Yuki、.....Kano Masanobu、Shimoji Takeyoshi、Matsumoto Naomichi、Yamakawa Kazuhiro
    • Journal Title

      Ann Clin Transl Neurol

      Volume: 7 Pages: 1117-1131

    • DOI

      10.1002/acn3.51093

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comparative characterization of PCDH19 missense and truncating variants in PCDH19-related epilepsy2020

    • Author(s)
      Shibata Mami、Ishii Atsushi、Goto Ayako、Hirose Shinichi
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: 66 Pages: 569-578

    • DOI

      10.1038/s10038-020-00880-z

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Case-control association study of rare nonsynonymous variants of SCN1A and KCNQ2 in acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion2020

    • Author(s)
      Shibata Akiko、Kasai Mariko、Terashima Hiroshi、Hoshino Ai、Miyagawa Taku、Kikuchi Kenjiro、Ishii Atsushi、Matsumoto Hiroshi、Kubota Masaya、Hirose Shinichi、Oka Akira、Mizuguchi Masashi
    • Journal Title

      J NEUROL SCI.

      Volume: 414 Pages: 116808-116808

    • DOI

      10.1016/j.jns.2020.116808

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epigenetics explained: a topic "primer" for the epilepsy community by the ILAE Genetics/Epigenetics Task Force.2020

    • Author(s)
      Kobow K, Reid CA, van Vliet EA, Becker AJ, Carvill GL, Goldman AM, Hirose S, Lopes-Cendes I, Khiari HM, Poduri A, Johnson MR, Henshall DC.
    • Journal Title

      Epileptic Disord

      Volume: 22 Pages: 127-41

    • DOI

      10.1684/epd.2020.1143

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Establishment of human induced pluripotent stem cells derived from skin cells of a patient with Dravet syndrome.2020

    • Author(s)
      Kimura Y, Tanaka Y, Shirasu N, Yasunaga S, Higurashi N, Hirose S.
    • Journal Title

      Stem Cell Research

      Volume: 47 Pages: 101857-101857

    • DOI

      10.1016/j.scr.2020.101857

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Application of induced pluripotent stem cells in epilepsy2020

    • Author(s)
      Hirose Shinichi、Tanaka Yasuyoshi、Shibata Mami、Kimura Yuichi、Ishikawa Mitsuru、Higurashi Norimichi、Yamamoto Toshiyuki、Ichise Eisuke、Chiyonobu Tomohiro、Ishii Atsushi
    • Journal Title

      Mol Cell Neurosci

      Volume: 108 Pages: 103535-103535

    • DOI

      10.1016/j.mcn.2020.103535

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] KCNQ2遺伝子のミスセンス変異を共有するてんかん性脳症と良性てんかんの分子病態をmRNA-Seqにより解明する2020

    • Author(s)
      柴田磨己、石井敦士、廣瀨伸一
    • Journal Title

      てんかん治療研究振興財団 研究年報

      Volume: 31 Pages: 9-16

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  • [Journal Article] ドラベ(Dravet)症候群の病態分子基盤の解析および創薬を見据えた患者iPS細胞の作製2020

    • Author(s)
      木村雄一、廣瀨伸一
    • Journal Title

      Research

      Volume: 25 Pages: 5-37

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  • [Presentation] Development of novel drugs based on the pathomechanisms of developmental epileptic encephalopathy with disease specific induced pluripotent cells.2020

    • Author(s)
      Shnichi Hirose
    • Organizer
      2020Educational Seminar of Genetic & Metabolic Diseases for Young Pediatricians/ Investigators (SGMDYPI)
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Studies on the pathomechanisms of developmental and epileptic encephalopathy using induced pluripotent stem cells.2020

    • Author(s)
      Shnichi Hirose
    • Organizer
      21st Annual Meeting of the Infantile Seizure Society International Symposium on the Pathophysiology of Developmental and Epileptic Encephalopathy
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] てんかん専門医ガイドブック 2020;改訂第2版2020

    • Author(s)
      廣瀨伸一
    • Publisher
      診断と治療社
    • ISBN
      9784787824172
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] ナトリウムチャネル結合剤及び医薬組成物2020

    • Inventor(s)
      廣瀬伸一、田中泰圭、柴田磨己
    • Industrial Property Rights Holder
      廣瀬伸一、田中泰圭、柴田磨己
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2020
    • Related Report
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URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2022-04-19  

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