Investigation of molecular biology of CNS leukemia

• Project/Area Number: 20H03653
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 加藤 元博 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40708690)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内山 徹 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 成育遺伝研究部, 室長 (10436107) ; 加藤 格 京都大学, 医学研究科, 助教 (10610454)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000); Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2020: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
• Keywords: 癌

Outline of Research at the Start

小児白血病の治療成績は向上したが、中枢神経系からの再発が治療開発における課題と
して残されている。この「白血病細胞の中枢神経系での生存を可能にする分子遺伝学的基盤は何か？」という問いに答えるべく、本研究では、骨髄外に再発・浸潤した白血病の検体のゲノム解析を通じ、その分子病態を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、非造血環境である中枢神経系から再発する白血病細胞が、骨髄以外の非造血環境でも増殖・生存できる病態基盤を明らかにすることを目的としている。
中枢神経系の再発を含んだ難治急性リンパ性白血病の患者検体から、遺伝子Xにおいて共通する遺伝子内欠失を新たに特定した。当該遺伝子の異常が多数例でも統計学的な有意差をもって再発のリスクになっていることを確認した。
細胞の増殖や活性維持を司っている遺伝子であり、その機能異常が非造血環境でのストレス下でも細胞の生存に寄与している可能性を想定し、機能解析、動物モデルの構築を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

仮説の合致する遺伝子の異常が検出され、細胞に導入することができており、機能解析の準備が順調に整っている。

Strategy for Future Research Activity

候補として抽出された遺伝子につき、機能解析を行い病態との関連を確認する。具体的には、細胞に導入することで、薬剤感受性や細胞増殖への影響を確認し、並行して、動物モデルでの表現型の再現を試みる。化学療法薬剤に対する感受性の確認により、再発などの状況のモデルとする。

Research Products

• [Journal Article] Prevalence of germline GATA2 and SAMD9/9L variants in paediatric haematological disorders with monosomy 7 (2020)
  • Author(s): Yoshida, M. Tanase-Nakao, K. Shima, H. Shirai, R. Yoshida, K. Osumi, T. Deguchi, T. Mori, M. Arakawa, Y. Takagi, M. Miyamura, T. Sakaguchi, K. Toyoda, H. Ishida, H. Sakata, N. Imamura, T. Kawahara, Y. Morimoto, A. Koike, T. Yagasaki, H. Ito, S. Tomizawa, D. Kiyokawa, N. Narumi, S. Kato, M.
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 191 Pages: 835-843
  • DOI: 10.1111/bjh.17006
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research