MSI-high胃癌の腫瘍内細菌叢とゲノム不均一性による抗腫瘍免疫との関連

• Project/Area Number: 20H03668
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Yamanashi Prefectural Hospital Organization
• Principal Investigator: 弘津 陽介 地方独立行政法人山梨県立病院機構山梨県立中央病院(がんセンター局ゲノム解析センター), ゲノム解析センター, チーフ研究員 (10793838)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2022: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2021: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000); Fiscal Year 2020: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
• Keywords: 胃がん / 免疫チェックポイント / 不均一性 / ミスマッチ修復 / マイクロサテライト不安定性

Outline of Research at the Start

ミスマッチ修復機能を失った癌は、マイクロサテライト不安定性を示し（MSI-H）、遺伝子異常が急増する。近年、MSI-H癌に対して免疫チェックポイント阻害剤が著効することが示され、MSIは重要なバイオマーカーとして位置付けられている。一方、MSI-H癌の中には、免疫チェックポイント阻害剤に対して耐性を生じることがあるが、その分子機序は十分に解明されていない。本研究では、MSI-high胃癌を対象にし、腫瘍内におけるマイクロサテライト不安定性状態の違い、癌クローンの遺伝子不均一性、腫瘍局所に存在するリンパ球や細菌叢の構成群により、抗腫瘍効果に違いや耐性が生じるか解明することである。

Outline of Annual Research Achievements

マイクロサテライト不安定性を示す癌（MSI-H癌）は、ミスマッチ修復遺伝子の機能欠失により、遺伝子異常が急増する。これまでMSI-H癌に対しては、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が著効することが明らかになっており、本邦の進行固形癌の治療として承認されている。一方で、全てのMSI-H癌が免疫チェックポイント阻害剤に感受性を示すわけではなく、効果が認められない場合がある。その耐性機構を明らかにするため、胃がんを対象に解析を進めている。
本年は、1つの腫瘍内における遺伝的な不均一性に着目して研究を進めている。胃がんのゲノム異常、MSI状態に腫瘍内不均一性が生じているか検討するため、1つの切片から複数個所をマイクロダイセクションして検体を集め、解析を進めている。また、免疫組織学的染色にて、ミスマッチ修復タンパク質（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）の発現を解析した。その結果、腫瘍内でミスマッチ修復酵素の発現量の差を認めていること、その部位におけるMSI状態も異なっていることを明らかにした。さらに、定量的なMSIスコアを算出するため、次世代シークエンス解析により、76か所のマイクロサテライト領域の解析を実施した。一部の検体について解析が進んでおり、腫瘍部位によってMSIスコアの高低が観察され、MSI状態に違いがあることを実証した。また、ゲノム異常に関しては、腫瘍部位によってクロナリティに違いが生じていることも明らかになった。現在、さらなる症例の解析を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

患者からゲノム解析の同意が得られ、研究計画に沿って解析が進められているから。

Strategy for Future Research Activity

症例数を増やし、現在までに得られているデータの検証を行う。腫瘍内不均一性を認めた部分について、次世代シークエンス解析によるゲノム情報を解析する。また、解析を進めた症例の治療効果との関係を調査する。