本態性血小板血症に特異的な転写ネットワークによる細胞腫瘍化メカニズムの解明
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20H03715
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森下 総司 順天堂大学, 医学部, 特任助教 (10635866)
今井 美沙 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50709003)
荒木 真理人 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (80613843)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2020: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / 血小板 / 小胞体ストレス / 診断マーカー / 本態性血小板血症 |
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| Outline of Research at the Start |
フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍は、造血幹・前駆細胞に体細胞変異が生じ、血球の異常増加や骨髄の線維化を呈する造血器腫瘍である。申請者は最近、骨髄増殖性腫瘍に含まれる疾患群のひとつである本態性血小板血症の患者血小板に含まれるRNAの網羅的な解析から、当該疾患に特異的な転写ネットワークの活性化が生じている証拠を掴んだ。そこで本研究では、このネットワークの活性化が生じる分子基盤を解明するとともに、本態性血小板血症の発症への関与を明らかにすることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ETU1遺伝子が真に骨髄増殖性腫瘍（MPN）患者に特異的であるかを確認するため，定量的PCR法を用いて，MPN患者におけるETU1遺伝子の発現量を，反応性血球増加の症例や健常人，他の造血器腫瘍である，慢性骨髄性白血病（CML）と比較した。診断の確定のため，MPN患者は，ドライバー変異であるJAK2，MPL，CALR変異のいずれかを有する症例を対象とした。245例を解析した結果，全てのMPN患者においてETU1遺伝子の高発現を認めた一方で，対照群である反応性症例，CML，健常人では発現していないことがわかった。
MPNには，上述のドライバー変異すべてが陰性の症例（トリプルネガティブMPN）が10~15%程度存在する。そこで，トリプルネガティブMPNの症例20例を集め，ETU遺伝子の発現解析を行なった。その結果，ETU1遺伝子を発現していない集団が存在することがわかった。この集団の中には, 経過観察中に血小板数が正常値まで減少する症例が複数例存在した。これらの症例について，血小板数減少後の骨髄所見を調べてみると，骨髄が正常化していることがわかり，ETU1遺伝子を発現しない症例には自然治癒する可能性のある一群が存在することが明らかとなった。一方，ETU1遺伝子を発現する集団で血小板数が正常化するものは存在しなかった。
続いて，MPN患者末梢血より血小板，リンパ球，顆粒球，白血球を分離し，それぞれにおけるETU1遺伝子の発現を調べたところ，血小板でのみ，発現が見られた。そこで，MPN患者と対照群それぞれの骨髄生検から巨核球を分離してETU1遺伝子の発現を調べたところ，MPN患者の巨核球のみ，ETU1遺伝子の発現を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに，ETU1遺伝子の発現がMPN患者に特異的なこと，血球系の細胞では血小板，巨核球に特異的に発現していることを見出した。これは，当初の計画である，ETU1遺伝子の細胞系譜特異的な発現の特定を達成できていることから，概ね計画通りに進んでいると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記を踏まえ，当初の計画通り，MPN患者由来の細胞を用いて，ETU1遺伝子の発現が細胞の増殖や分化に与える影響を解析するとともに，マウスモデルを用いた，ETU1遺伝子のノックダウン解析を通じて，ETU1遺伝子の発現がMPN発症へ関与することを明らかにしていく。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
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[Presentation] CREB3L1 Overexpresion Can Reliably Discriminate Ph-MPNs From Reactive Cases2020
Author(s)
Soji Morishita, Hajime Yasuda, Saya Yamawaki, Hideya Kawaji, Masayoshi Itoh, Yoko Edahiro, Misa Imai, Yasushi Kogo, Satoshi Tsuneda, Akimichi Ohsaka, Yoshihide Hayashizaki, Marito Araki, and Norio Komatsu
Organizer
The 63rd American Society of Hematology Annual Meeting
Related Report
Int'l Joint Research
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[Presentation] CREB3L1 overexpression as a novel diagnostic marker of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms2020
Author(s)
Soji Morishita, Hajime Yasuda, Saya Yamawaki, Hideya Kawaji, Masayoshi Itoh, Yoko Edahiro, Misa Imai, Yasushi Kogo, Satoshi Tsuneda, Akimichi Ohsaka, Yoshihide Hayashizaki, Marito Araki, and Norio Komatsu
Organizer
The 82nd Annual Meeting of Japanese Society of Hematology
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