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アデノ随伴ウイルスベクター基盤技術開発と脳神経疾患に対する遺伝子細胞療法

Research Project

Project/Area Number 20H03788
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 56010:Neurosurgery-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

岡田 尚巳  東京大学, 医科学研究所, 教授 (00326828)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2021: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Keywords遺伝子細胞療法 / 脳神経疾患 / AAV
Outline of Research at the Start

様々な難治性脳神経疾患において分子病態と臨床情報との繋がりが解明され、遺伝子編集や幹細胞を応用した遺伝子細胞治療の可能性が期待されている。申請者らは、神経筋組織で治療タンパク質を効果的に補充するためのAAVベクター関連技術、間葉系幹細胞を応用した脳虚血再灌流障害に対する炎症制御療法、悪性神経膠腫に対する標的化遺伝子増幅療法や、自殺遺伝子脳腫瘍ワクチンを開発してきた。本研究では、申請者が開発した画期的なベクター・幹細胞関連技術を応用し、難治性神経筋疾患に対する遺伝子細胞治療の本格的な医療実装に向け、基盤技術開発を推進する。

Outline of Annual Research Achievements

様々な難治性脳神経疾患において分子病態と臨床情報との繋がりが解明され、遺伝子編集や幹細胞を応用した遺伝子細胞治療の可能性が期待されているが、遺伝子送達担体や組織標的技術に関しさらなる技術革新が求められている。我々は、神経筋組織で治療タンパク質を効果的に補充するためのベクター関連技術、間葉系幹細胞を応用した脳虚血再灌流障害に対する炎症制御療法、悪性神経膠腫に対する標的化遺伝子増幅療法を開発してきた。これらをさらに発展させ、急性期脳梗塞や悪性神経膠種に対する新規治療法の開発を推進するため、治療遺伝子の送達に関連する基盤技術の開発と改良が求められる。本研究では、独自のベクター製造・精製、幹細胞解析技術を統合し、難治性脳神経疾患に対する遺伝子細胞療法の医療実装に向けた技術革新を推進することを目的とした。組織幹細胞を応用した脳虚血再灌流障害の治療に関し、細胞の長期生着が不必要なため、染色体挿入を伴うレンチ/レトロウイルスベクターよりも染色体挿入を伴わないAAVベクターは安全性が高い。このため、遺伝子挿入を伴わないAAVベクターとMSCを用いた体外法遺伝子治療の開発に向け、間葉系細胞の特徴を解析し、炎症制御に重要な機能を検証した。また、遺伝子増幅MSCを応用した悪性神経膠腫の免疫自殺遺伝子治療に関し、適切なMSCのプラットフォームを検討した。引き続き、様々な組織に由来する間葉系細胞の特徴を解析し、脳虚血再灌流障害組織における炎症制御効果や重要な機能分子を探索する。また、安全で臨床的効果が高い細胞性医薬品の規格決定に向け、MSCの機能を検証する。生体での機能評価に向け、機能検証用マーカー、自殺遺伝子変異活性体や腫瘍特異的変異抗原を発現するベクターコンポーネントを検証する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

遺伝子挿入を伴わないAAVベクターとMSCを用いた体外法遺伝子治療の開発に向け、間葉系細胞の特徴を解析し、炎症制御に重要な機能を検証した。また、遺伝子増幅MSCを応用した悪性神経膠腫の免疫自殺遺伝子治療に関し、適切なMSCのプラットフォームを検討した。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、様々な組織に由来する間葉系細胞の特徴を解析し、脳虚血再灌流障害組織における炎症制御効果や重要な機能分子を探索する。また、安全で臨床的効果が高い細胞性医薬品の規格決定に向け、MSCの機能を検証する。生体での機能評価に向け、機能検証用マーカー、自殺遺伝子変異活性体や腫瘍特異的変異抗原を発現するベクターコンポーネントを検証する。

Report

(1 results)
  • 2020 Annual Research Report

Research Products

(10 results)

All 2021 2020

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 6 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor in Glaucoma Patients in Japan: An Observational Study2021

    • Author(s)
      Tsutomu Igarashi , Kenji Nakamoto , Maika Kobayashi , Hisaharu Suzuki , Yutaro Tobita , Toru Igarashi , Takahisa Okuda , Takashi Okada , Hiroshi Takahashi
    • Journal Title

      J Nippon Med Sch

      Volume: 87(6) Issue: 6 Pages: 339-345

    • DOI

      10.1272/jnms.jnms.2020_87-605

      10.1272/jnms.JNMS.2020_87-605

    • NAID

      130007966496

    • ISSN
      1345-4676, 1347-3409
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Improved transduction of canine X-linked muscular dystrophy with rAAV9-microdystrophin via multipotent mesenchymal stromal cell pretreatment.2020

    • Author(s)
      Hayashita-Kinoh H, Posadas-Herrera G, Nitahara-Kasahara Y, Kuraoka M, Okada H, Chiyo T, Takeda S, Okada T.
    • Journal Title

      Mol Ther Methods Clin Dev

      Volume: 20 Pages: 133-141

    • DOI

      10.1016/j.omtm.2020.11.003

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Aspects of Gene Therapy Products Using Current Genome-Editing Technology in Japan2020

    • Author(s)
      Yamaguchi Teruhide、Uchida Eriko、Okada Takashi、Ozawa Keiya、Onodera Masafumi、Kume Akihiro、Shimada Takashi、Takahashi Satoru、Tani Kenzaburo、Nasu Yasutomo、Mashimo Tomoji、Mizuguchi Hiroyuki、Mitani Kohnosuke、Maki Kazushige
    • Journal Title

      Hum Gene Ther

      Volume: 31 Pages: 1043-1053

    • DOI

      10.1089/hum.2020.156

    • NAID

      120007147867

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] High-Level Expression of Alkaline Phosphatase by Adeno-Associated Virus Vector Ameliorates Pathological Bone Structure in a Hypophosphatasia Mouse Model2020

    • Author(s)
      Aki Nakamura-Takahashi , Toshiki Tanase, Satoru Matsunaga, Seikou Shintani, Shinichi Abe, Yuko Nitahara-Kasahara, Atsushi Watanabe, Yukihiko Hirai, Takashi Okada, Akira Yamaguchi, Masataka Kasahara
    • Journal Title

      Calcif Tissue Int

      Volume: 106 Pages: 665-677

    • DOI

      10.1007/s00223-020-00676-5

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Tyrosine triple mutated AAV2-BDNF gene therapy in an inner retinal injury model induced by intravitreal injection of N?methyl-D-aspartate (NMDA).2020

    • Author(s)
      Shiozawa Lee A, Igarashi T, Kobayashi M, Nakamoto K, Kameya S, Fujishita S, Takahashi H, Okada T.
    • Journal Title

      Mol Vision

      Volume: 26 Pages: 409-422

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] rAAV8 and rAAV9-mediated long-term muscle transduction with tacrolimus (FK506) in non-human primates.2020

    • Author(s)
      Ishii A, Okada H, Hayashita-Kinoh H, Shin JH, Tamaoka A, Okada T, Takeda S.
    • Journal Title

      Mol Ther Methods Clin Dev

      Volume: 18 Pages: 44-49

    • DOI

      10.1016/j.omtm.2020.05.012

    • NAID

      120007168386

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dorsal Root Ganglia Homeobox downregulation in primary sensory neurons contributes to neuropathic pain in rats.2020

    • Author(s)
      Ito T, Sakai A, Maruyama M, Miyagawa Y, Okada T, Fukayama H, Suzuki H.
    • Journal Title

      Molecular Pain

      Volume: 16 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1177/1744806920904462

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] バイオ医薬品の製造や品質管理、遺伝子治療薬2021

    • Author(s)
      岡田尚巳
    • Organizer
      新化学技術推進協会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] デュシェンヌ型筋ジストロフィーの分子病態と遺伝子細胞治療2021

    • Author(s)
      岡田尚巳
    • Organizer
      名城大学 難治性疾患発症メカニズム研究センター 特別講演
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Optimization of protocol to generate a retroviral vector-producing amniotic mesenchymal stem cells (VP-AMSCs) for cancer cell therapy.2020

    • Author(s)
      Yamazaki Y, Nitahara-Kasahara Y, Miyazaki K, Miyagawa Y, Okada T.
    • Organizer
      The 43rd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
    • Related Report
      2020 Annual Research Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-04-19  

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