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Elucidation of novel physiological effects of amino acid signaling and its mediated lifespan extension and immune exhaust

Research Project

Project/Area Number 20H04135
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionDoshisha University

Principal Investigator

Kobayashi Akira  同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 和久 剛  同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (40613584)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2020: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Keywordsアミノ酸 / アルギニン / 転写因子 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍免疫 / NRF3 / mTORC1 / マクロピノサイトーシス / アルギニン欠乏 / シグナル伝達経路 / 遺伝子発現 / 寿命延長 / 腫瘍悪性化 / アミノ酸シグナル / 免疫回避 / がん / シグナル伝達 / 免疫疲弊
Outline of Research at the Start

タンパク質を構成するアミノ酸が、細胞内でシグナル伝達因子として機能することが明らかにされ、食と医療という観点から大変注目を集めている。例えば、ロイシンは細胞の増殖を活性化することが知られている。そこで本研究の目的は、アミノ酸の量が低下すると活性化するタンパク質NRF3がもたらす生理作用を解明する点にある。これまでのデータから、NRF3は食事制限による寿命延長やがん悪性化に関わる可能性があるため、アミノ酸低下による寿命延長作用とがん悪性化機構の1つである免疫疲弊との関連を解析する。

Outline of Final Research Achievements

In this investigation, we elucidated the mechanism of tumor growth regulated by the transcription factor NRF3. Our findings demonstrated that NRF3 activates the mTORC1 pathway by promoting transcription of genes such as RagC and SLC38A9, which are activated in response to decreased extracellular arginine levels. Furthermore, our results revealed that NRF3 triggers macropinocytosis by inducing RAB5 gene expression, enabling the uptake of extracellular nutrients such as arginine. Additionally, we observed that mTORC1 activation by NRF3 played a critical role in maintaining mitochondrial function. Remarkably, our syngenic mouse transplantation experiments provided evidence that these mechanisms might contribute to cancer immune evasion.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん細胞は高い増殖能を維持するために多量の栄養素を必要とするが、低栄養状態にあるがん微小環境でも適応できるように細胞内代謝を変化させている。このような栄養状態の感知や代謝変動を担う細胞内シグナルとしてmTORC1経路が知られているが、同経路の活性化を遺伝子発現という視点からの解析した報告例はほとんどない。そのような状況において、本研究の学術的意義は、転写制御を介した新たなmTORC1経路の活性化メカニズムと、NRF3がアルギニン量に応答する誘導型転写因子であるという発見にある。さらに社会的意義は、新たながん治療ターゲットとしてNRF3が有用であるという発見につながった点にある。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (35 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 9 results) Presentation (21 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 4 results) Remarks (5 results)

  • [Journal Article] NRF3 activates mTORC1 arginine-dependently for cancer cell viability2023

    • Author(s)
      Hirose Shuuhei、Waku Tsuyoshi、Tani Misato、Masuda Haruka、Endo Keiko、Ashitani Sanae、Aketa Iori、Kitano Hina、Nakada Sota、Wada Ayaka、Hatanaka Atsushi、Osawa Tsuyoshi、Soga Tomoyoshi、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 26 Issue: 2 Pages: 106045-106045

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106045

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The CNC-family transcription factor Nrf3 coordinates the melanogenesis cascade through macropinocytosis and autophagy regulation2023

    • Author(s)
      Waku Tsuyoshi、Nakada Sota、Masuda Haruka、Sumi Haruna、Wada Ayaka、Hirose Shuuhei、Aketa Iori、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Issue: 1 Pages: 111906-111906

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111906

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Nrf3 Functions Reversely as a Tumorigenic to an Antitumorigenic Transcription Factor in Obese Mice2023

    • Author(s)
      Waku Tsuyoshi、Iwami Takuya、Masuda Haruka、Hirose Shuuhei、Aketa Iori、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      The Tohoku Journal of Experimental Medicine

      Volume: 259 Issue: 1 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1620/tjem.2022.J090

    • ISSN
      0040-8727, 1349-3329
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Pathophysiological Potentials of NRF3-Regulated Transcriptional Axes in Protein and Lipid Homeostasis2021

    • Author(s)
      Waku Tsuyoshi、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Issue: 23 Pages: 12686-12686

    • DOI

      10.3390/ijms222312686

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  • [Journal Article] NRF3 upregulates gene expression in SREBP2-dependent mevalonate pathway with cholesterol uptake and lipogenesis inhibition2021

    • Author(s)
      Waku Tsuyoshi、Hagiwara Toru、Tamura Natsuko、Atsumi Yuri、Urano Yasuomi、Suzuki Mikiko、Iwami Takuya、Sato Katsuya、Yamamoto Masayuki、Noguchi Noriko、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Issue: 10 Pages: 103180-103180

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.103180

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  • [Journal Article] New addiction to the NRF2-related factor NRF3 in cancer cells: Ubiquitin-independent proteolysis through the 20S proteasome.2020

    • Author(s)
      Kobayashi A, Waku T.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 111 Issue: 1 Pages: 6-14

    • DOI

      10.1111/cas.14244

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  • [Journal Article] NRF3-POMP-20S proteasome assembly axis promotes cancer development via ubiquitin-independent proteolysis of p53 and Rb.2020

    • Author(s)
      Waku T, Nakamura N, Koji M, Watanabe H, Katoh H, Tatsumi C, Tamura N, Hatanaka A, Hirose S, Katayama H, Tani M, Kubo Y, Hamazaki J, Hamakubo T, Watanabe A, Murata S, Kobayashi A
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: - Issue: 10 Pages: 1-1

    • DOI

      10.1128/mcb.00597-19

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    • Author(s)
      Waku, T., Katayama, H., Hiraoka, M., Hatanaka, A., Nakamura, N., Tanaka, Y., Tamura, N., Watanabe, A., and Kobayashi, A.
    • Journal Title

      Molecular and cellular biology

      Volume: 40 Issue: 14

    • DOI

      10.1128/mcb.00010-20

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Roles of NRF3 in the hallmarks of cancer: proteasomal inactivation of tumor suppressors.2020

    • Author(s)
      Kobayashi, A
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 12 Issue: 9 Pages: 2681-2681

    • DOI

      10.3390/cancers12092681

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  • [Presentation] がん微小環境におけるオーファン転写因子NRF3のアルギニンを介した新たな腫瘍増大機構2022

    • Author(s)
      小林 聡
    • Organizer
      佐賀大学農学部生化学セミナー
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] プロテオスタシスないしアルギニン欠乏シグナルに対する新たな生体応答2022

    • Author(s)
      小林 聡
    • Organizer
      第16回 日本臨床ストレス応答学会
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      2022 Annual Research Report
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  • [Presentation] NRF3-CCN2経路による膵臓の新たな悪性化機構2022

    • Author(s)
      小林 聡
    • Organizer
      第13回日本CCNファミリー研究会
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    • Invited
  • [Presentation] NRF3はアルギニンによるmTORC1活性化を介して腫瘍を増大させる2022

    • Author(s)
      廣瀬修平、和久 剛、増田 遥、明田伊鳳、畠中敦至、大澤 毅、曽我朋義、小林 聡
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 転写因子Nrf3は細胞膜輸送系の制御を介してメラニン産生カスケードを最適化する2022

    • Author(s)
      和田恵佳、中田創太、増田 遥、住 春菜、廣瀬修平、明田伊鳳、和久 剛、小林 聡
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 膵臓がんのシステイン依存性におけるNRF3-xCT経路の機能2022

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      史 天宇、畑中彩里、水瀬雅己、和久 剛、小林 聡
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
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      和田恵佳、中田創太、増田 遥、住春 菜、和久剛、小林 聡
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      第68回日本生化学会近畿支部例会
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  • [Presentation] 転写因子NRF3によるミトコンドリア動態制御の可能性2022

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      明田伊鳳、廣瀬修平、増田 遥、和田恵佳、佐藤清敏、曽我朋義、和久 剛、小林 聡
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  • [Presentation] Identification of Pathological Function of the NRF3-CTGF Axis in Pancreatic Cancer Malignancies.2022

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      Takuto Michihara, Katsuya Satoh, Kohei Yamamoto, Yue Gao, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
    • Organizer
      The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A transcription factor NRF1(NFE2L1) activates selective autophagy by inducing p62 and GABARAPL1 expression upon proteasome inhibition.2022

    • Author(s)
      Atsushi Hatanaka, Sota Nakada, Iori Aketa, Katsuya Satoh, Gen Matsumoto, Akira Watanabe, Tomofumi Yoshida, Shigeo Takamori, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
    • Organizer
      The 10th International Symposium on Autophagy (ISA2022)
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  • [Presentation] NRF1 and NRF3 complementarily maintain basal proteasome activity in cancer cells through CPEB3-Mediated translational repression.2021

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      Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
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  • [Presentation] NRF3はアミノ酸取り込みを介したmTORC1活性化によって腫瘍増大に寄与する2021

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      廣瀬修平、増田 遥、和久 剛、小林 聡
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会、横浜
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      増田 遥、廣瀬修平、和久 剛、小林 聡
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      第44回日本分子生物学会年会、横浜
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  • [Presentation] NRF3-CTGF経路による膵臓がん悪性化機構の解明2021

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      道原琢登、和久 剛、小林 聡
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      第44回日本分子生物学会年会、横浜
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      中田創太、畠中惇至、松本 弦、和久 剛、貫名信行、小林 聡
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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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