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From the structure-function relationship of dendrtic spines to synaptic mechanobiology

Research Project

Project/Area Number 20H05685
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Broad Section G
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

河西 春郎  東京大学, ニューロインテリジェンス国際研究機構, 特任教授 (60224375)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 柳下 祥  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (50721940)
UCAR HASAN  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任研究員 (50748423)
Project Period (FY) 2020-08-31 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥195,910,000 (Direct Cost: ¥150,700,000、Indirect Cost: ¥45,210,000)
Fiscal Year 2024: ¥44,720,000 (Direct Cost: ¥34,400,000、Indirect Cost: ¥10,320,000)
Fiscal Year 2023: ¥44,720,000 (Direct Cost: ¥34,400,000、Indirect Cost: ¥10,320,000)
Fiscal Year 2022: ¥44,720,000 (Direct Cost: ¥34,400,000、Indirect Cost: ¥10,320,000)
Fiscal Year 2021: ¥29,510,000 (Direct Cost: ¥22,700,000、Indirect Cost: ¥6,810,000)
Fiscal Year 2020: ¥32,240,000 (Direct Cost: ¥24,800,000、Indirect Cost: ¥7,440,000)
Keywordsシナプス / 学習 / メカノバイオロジー / 精神疾患 / 樹状突起スパイン / スパインシナプス / 学習・記憶 / シナプス化学遺伝学 / 記憶 / 作業記憶 / アクチン繊維 / 学習記憶 / 情動 / 知能 / スパイン / 神経回路
Outline of Research at the Start

2000 年代に入り急速に発展した大脳シナプス形態可塑性の究明は、透過性に優れた2光子顕微鏡技術による高解像度の組織観察が背景にある。申請者らは独自に開発した2光子アンケイジング法を2光子顕微鏡観察と組み合わせ、大脳興奮性シナプスの後部にある直径1um ほどの樹状突起棘(スパイン)の微細形態変化を観測し、スパイン形態そのものに可塑性があり個体学習と関係することを証明してきた。本計画では、この研究をシナプス前部の終末にも拡張し、スパインに接続するシナプス前終末に対するスパイン増大の力学作用を明らかにするシナプスメカノバイオロジーを建設する。

Outline of Annual Research Achievements

1)圧効果の短期相については、放出可能小胞の数(N)が変わらず、放出確率が上がっている。一方、SNARE複合体は増えるので、圧効果の際には小胞当たりのSNARE数が増加することで放出確率が上がることが想定されている。この際、放出確率(Pr)がある程度高い場合には圧効果が出ないことに気が付かれていた。この定量化のために、刺激を光遺伝学にしてiGluSnFRが隣の終末から漏れないこと、量子解析と2項分布を使って小胞当たりの放出確率Pvを求めること、圧効果のために、シナプス後部スパインを化学遺伝学的に増大させるSYNCit-K法を運用することを始めている。
2)持続相については、小胞の分散はりん酸化カスケードで起きるらしいことがわかってきた。一方、頻回刺激で見た機能的な動員の促進に対して、小胞分散の阻害剤をテストすることで、小胞動員と小胞分散の因果関係を取る実験構想に至った。
3)長年改良を続けてきたシナプス標識法について、そのほぼ全長の修正やin vitro, in vivoアッセイを行った。その結果、高い特異性が得られていること、その特異性の機序、スパイン標識だけでなく細胞体標識も得られるという新しい展望に至っている。
4)スパインを増大させる化学遺伝学的プローブ(SYNCit-K)については、全脳あるいはmPFCで使った場合には睡眠要求を高め、睡眠を誘発することが、睡眠研究者との共同研究でわかってきた(改訂中)。
5)活動依存的スパイン増大を止めるSYNCit-Cプローブを運動野に発現させると運動学習の障害が起き、全脳に発現させると自動能や感覚応答がなくなり、覚醒が障害されると考えられる。これはスパイン頭部増大が覚醒に必要であることを示唆しており、脳波や関与する脳部位をより精密に調べるとともに、全脳の状態を今回のシナプス標識法によっても確認するのが有効と考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

昨年度に到達した新しい予想について肯定的な実験結果を積み重ねてきた。実験の難易度が高く、より確からしい証明のために新しい実験を組む必要が出たものも多い。大脳の興奮性軸索の終末はシナプス小胞(SV)で詰まっているが、頻回刺激では短期抑圧しやすいことが知られていた。これは不思議なことであるが、これが、圧効果によって解除されることが、覚醒状態を作っていく可能性が示唆された。シナプス力学やシナプス標識法の開発が脳の覚醒過程について実験的な手がかりを与える可能性が出てきたのは当初予想し得なかった驚くべき進展と考えざるを得ない。そしてシナプス化学遺伝学という新しい手法が拓かれたのは意外性のある大きな成果と言ってよいのでないか(論文投稿中)。シナプス圧効果の即時相の研究は一見地味に見えるが、定量化の精度が上がると神経伝達物質放出機構について根本的な知見となるだけでなく、短期記憶(作業記憶)の機構としての役割が見えてくる可能性がある。

Strategy for Future Research Activity

研究実績に述べたような方法で着実に理解を深めていく。論文を出すには、一つ一つの実験の難度や量が多いので、実際沢山速く出すことは難しいが、できるだけ速く論文化し、世界の人にこれらの新しい知識や技術を使ってもらえるように進めていきたい。改良シナプス標識法やSYNCitプローブも改良を進めながら、in vivoで使用を進めていく段階に入った。シナプス前部の圧現象もシグナルがわかってきたので、化学遺伝学的に介入する方法を考えたい。これにより、真に力学伝達の重要性が検証されることになる。

Assessment Rating
Interim Assessment Comments (Rating)

A: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress has been made in research.

Report

(8 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Abstract (Interim Assessment) ( PDF )   Annual Research Report   Interim Assessment (Comments) ( PDF )
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Abstract ( PDF )   Comments on the Screening Results ( PDF )   Annual Research Report
  • Research Products

    (39 results)

All 2024 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (16 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 14 results,  Open Access: 12 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 11 results) Remarks (5 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Unraveling the mysteries of dendritic spine dynamics: Five key principles shaping memory and cognition2023

    • Author(s)
      Kasai, H.
    • Journal Title

      Proceedings of the Japan Academy, Series B

      Volume: 99 Issue: 8 Pages: 254-305

    • DOI

      10.2183/pjab.99.018

    • ISSN
      0386-2208, 1349-2896
    • Year and Date
      2023-10-11
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mechanical transmission at spine synapses: Short-term potentiation and working memory2023

    • Author(s)
      Haruo Kasai, Hasan Ucar, Yuichi Morimoto, Fumihiro Eto, Hitoshi Okazaki
    • Journal Title

      Current Opinion in Neurobiology

      Volume: 80 Pages: 102706-102706

    • DOI

      10.1016/j.conb.2023.102706

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Large-scale animal model study uncovers altered brain pH and lactate levels as a transdiagnostic endophenotype of neuropsychiatric disorders involving cognitive impairment2023

    • Author(s)
      Hagiwara, H., Hirotaka, S.,…, Kasai, H. (29 th author out of 131 authors), …, Miyakawa, T.
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 12

    • DOI

      10.7554/elife.89376.1

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] シナプス構造可塑性:現在と未来.2023

    • Author(s)
      72.河西春郎
    • Journal Title

      生体の科学

      Volume: 74 Pages: 51-56

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  • [Journal Article] Tri-view two-photon microscopic image registration and deblurring with convolutional neural networks2022

    • Author(s)
      Lee Sehyung、Kume Hideaki、Urakubo Hidetoshi、Kasai Haruo、Ishii Shin
    • Journal Title

      Neural Networks

      Volume: 152 Pages: 57-69

    • DOI

      10.1016/j.neunet.2022.04.011

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  • [Journal Article] A behavioural correlate of the synaptic eligibility trace in the nucleus accumbens2022

    • Author(s)
      Yamaguchi Kenji、Maeda Yoshitomo、Sawada Takeshi、Iino Yusuke、Tajiri Mio、Nakazato Ryosuke、Ishii Shin、Kasai Haruo、Yagishita Sho
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1921-1921

    • DOI

      10.1038/s41598-022-05637-6

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  • [Journal Article] Mechanical actions of dendritic-spine enlargement on presynaptic exocytosis2021

    • Author(s)
      Ucar Hasan、Watanabe Satoshi、Noguchi Jun、Morimoto Yuichi、Iino Yusuke、Yagishita Sho、Takahashi Noriko、Kasai Haruo
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 600 Issue: 7890 Pages: 686-689

    • DOI

      10.1038/s41586-021-04125-7

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Forceful synapses reveal mechanical interactions in the brain.2021

    • Author(s)
      Kasai, H. & Ucar, H.
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 600 Pages: 2021-2021

    • DOI

      10.1038/d41586-021-03516-0

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    • Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Spine dynamics in the brain, mental disorders and artificial neural networks2021

    • Author(s)
      Kasai Haruo、Ziv Noam E.、Okazaki Hitoshi、Yagishita Sho、Toyoizumi Taro
    • Journal Title

      Nature Reviews Neuroscience

      Volume: 22 Issue: 7 Pages: 407-422

    • DOI

      10.1038/s41583-021-00467-3

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Computational roles of intrinsic synaptic dynamics2021

    • Author(s)
      Shimizu Genki、Yoshida Kensuke、Kasai Haruo、Toyoizumi Taro
    • Journal Title

      Current Opinion in Neurobiology

      Volume: 70 Pages: 34-42

    • DOI

      10.1016/j.conb.2021.06.002

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  • [Journal Article] The critical balance between dopamine D2 receptor and RGS for the sensitive detection of a transient decay in dopamine signal.2021

    • Author(s)
      Urakubo H, Yagishita S, Kasai H, Kubota Y, Ishii S
    • Journal Title

      PLoS Comput Biol

      Volume: 17 Issue: 9 Pages: e1009364-e1009364

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1009364

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dopamine D2 receptors in discrimination learning and spine enlargement2020

    • Author(s)
      Iino Yusuke、Sawada Takeshi、Yamaguchi Kenji、Tajiri Mio、Ishii Shin、Kasai Haruo、Yagishita Sho
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 579 Issue: 7800 Pages: 555-560

    • DOI

      10.1038/s41586-020-2115-1

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dual-Component Structural Plasticity Mediated by αCaMKII Autophosphorylation on Basal Dendrites of Cortical Layer 2/3 Neurones2020

    • Author(s)
      Seaton Gillian、Hodges Gladys、de Haan Annelies、Grewal Aneesha、Pandey Anurag、Kasai Haruo、Fox Kevin
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 40 Issue: 11 Pages: 2228-2245

    • DOI

      10.1523/jneurosci.2297-19.2020

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mu-net: Multi-scale U-net for two-photon microscopy image denoising and restoration2020

    • Author(s)
      Lee Sehyung、Negishi Makiko、Urakubo Hidetoshi、Kasai Haruo、Ishii Shin
    • Journal Title

      Neural Networks

      Volume: 125 Pages: 92-103

    • DOI

      10.1016/j.neunet.2020.01.026

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Generative and discriminative model-based approaches to microscopic image restoration and segmentation2020

    • Author(s)
      Ishii Shin、Lee Sehyung、Urakubo Hidetoshi、Kume Hideaki、Kasai Haruo
    • Journal Title

      Microscopy

      Volume: 69 Issue: 2 Pages: 79-91

    • DOI

      10.1093/jmicro/dfaa007

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  • [Journal Article] Melanophilin accelerates insulin granule fusion without predocking to the plasma membrane.2020

    • Author(s)
      Wang H, Mizuno K, Takahashi N, Kobayashi E, Shirakawa J, Terauchi Y, Kasai H, Okunishi K, Izumi T.
    • Journal Title

      Diabetes

      Volume: 69 Issue: 12 Pages: 2655-2666

    • DOI

      10.2337/db20-0069

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    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Mechanical brain: The force of synapses on the dendritic spines for memory and cognitive function2024

    • Author(s)
      Haruo Kasai
    • Organizer
      Special lecture, 101th Annual Meeting of Physiological Society of Japan (Fukuoka, Japan).
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Mechanical brain: The force of dendritic-spine synapses for memory and cognition2023

    • Author(s)
      Haruo Kasai
    • Organizer
      The Laboratory of Molecular Biology seminar series(Cambridge, UK).
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] The force of dendritic-spine enlargement facilitating presynaptic exocytosis2023

    • Author(s)
      Haruo Kasai
    • Organizer
      Excitatory Synapses and Brain Function Gordon Research Conference (Les Diablerets, Switzerland).
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Mechanical synaptic transmission: A frontier in neuroscience2023

    • Author(s)
      Haruo Kasai
    • Organizer
      The Augustine Symposium (NTU, Singapore).
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 大脳スパインシナプスの運動と記憶・精神疾患2023

    • Author(s)
      河西春郎
    • Organizer
      宮崎大学セミナー
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    • Invited
  • [Presentation] The force of dendritic-spine synapses in mental functions and disorders2023

    • Author(s)
      163.Haruo Kasai
    • Organizer
      IRCN- iPlasticity International Symposium
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Mechanical actions of dendritic-spine enlargement and the discovery of the PREST mechanism in the presynaptic terminals in the CNS.2022

    • Author(s)
      Ucar, H., Watanabe, S., Noguchi, J., Yagishita, S., Takahashi, N., Kasai, H.
    • Organizer
      JNS
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Mechanical actions of brain spine synapses underlying learning and memory2022

    • Author(s)
      Kasai, H.
    • Organizer
      Nature Virtual Conference (Zoom)
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 大脳スパインシナプスの運動と機能・精神疾患2022

    • Author(s)
      河西春郎
    • Organizer
      FUJITAブレインサイエンスセミナー(藤田医科大学, Zoom)
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  • [Presentation] シナプスの力学カップリングを担う軸索終末機構2022

    • Author(s)
      162.河西春郎
    • Organizer
      革新的先端研究開発支援事業(AMED-CREST/PRIME)シンポジウム
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 大脳スパインシナプスと記憶・精神疾患2022

    • Author(s)
      河西春郎
    • Organizer
      東京大学大学院薬学系研究科大学院講義「疾患生物学特論」
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  • [Presentation] 運動するシナプスの探求は続く2022

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      河西春郎
    • Organizer
      東京大学大学院医学系研究科退官記念最終講義(公開)
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    • Invited
  • [Presentation] The force of dendritic-spine enlargement facilitating presynaptic exocytosis.2022

    • Author(s)
      H. Kasai
    • Organizer
      The International Symposium on Development and Plasticity of Neural Systems, WPI-ASHBi
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    • Invited
  • [Presentation] Mechanical interactions of dendritic-spine synapses.2022

    • Author(s)
      H. Kasai
    • Organizer
      JST-CREST "Opt Bio" / IIIS Joint Symposium
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      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Spine dynamics, mental disorders and artificial intelligence2021

    • Author(s)
      H. Kasai
    • Organizer
      Science Salon of IRCN (Zoom)
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Potentiation of presynaptic functions by mechanosensing the spine enlargement in rat hippocampus.2020

    • Author(s)
      Ucar, H., Watanabe, S., Noguchi, J., Yagishita, S., , Morimoto, Y., Takahashi, N., Kasai, H.
    • Organizer
      FENS (Glasgow online).
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Intrinsic dynamics of dendritic spines.2020

    • Author(s)
      Okazaki, H. & Kasai, H.
    • Organizer
      Annual meeting of Japanese Neuroscience Society 2020
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  • [Remarks] 河西研ホームページ

    • URL

      https://www.bm2.m.u-tokyo.ac.jp

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  • [Remarks] 構造生理学ホームページ

    • URL

      https://www.bm2.m.u-tokyo.ac.jp/

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  • [Remarks] 東京大学ニューロインテリジェンス国際研究機構(WPI-IRCN) 河西春郎

    • URL

      https://www.bm2.m.u-tokyo.ac.jp/

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  • [Remarks] 東京大学医学部 河西春郎教授 最終講義「運動するシナプスの探究は続く」

    • URL

      https://www.youtube.com/watch?v=K7vcBDH87oM

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  • [Remarks] 東京大学医学部 構造生理学

    • URL

      https://www.bm2.m.u-tokyo.ac.jp/

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      2020 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] スパイン増強用タンパク質の発現コンストラクト、形質転換細胞、トランスジェニック非ヒト動物、精神障害、認知機能障害、睡眠障害、若しくは記憶障害の治療または予防用薬剤、及びスパイン増強方法2023

    • Inventor(s)
      澤田健、河西春郎、有馬知輝、柳下祥、岡崎斉
    • Industrial Property Rights Holder
      澤田健、河西春郎、有馬知輝、柳下祥、岡崎斉
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2023
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URL: 

Published: 2020-09-07   Modified: 2024-12-25  

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