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Molecular design of novel co-solvents for poorly water-soluble drugs and evaluation of water solubility enhancements by precise solubility measurements

Research Project

Project/Area Number 20K05201
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 27010:Transport phenomena and unit operations-related
Research InstitutionNihon University

Principal Investigator

松田 弘幸  日本大学, 理工学部, 教授 (50339256)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2020: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Keywords溶解度 / 難水溶性薬物 / 生体活性成分 / シクロデキストリン / イオン液体 / 推算モデル / 医薬品 / 食品 / 助可溶化剤 / 水溶性向上
Outline of Research at the Start

水溶性の低い医薬品および天然物中の有効成分に着目し,少量の添加量で目的の水溶性を満たす新規助可溶化剤の分子設計を,シクロデキストリン(CD)類およびイオン液体を基礎として行う.作製した助可溶化剤の水溶性向上評価を溶解度を精密に測定することにより行い,水溶性の低い薬物の効率的な体内吸収が可能な医薬品および機能性食品開発のための知見を得る.

Outline of Annual Research Achievements

今年度はまず,難水溶性薬物+助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の蓄積を目的として,難水溶性生体活性成分に抗酸化・抗炎症・抗菌・抗潰瘍などの生物活性を持つフラボカワイン A(FKA)を,助可溶化剤にはβ-シクロデキストリン(CD)およびその誘導体である2-HP-γ-CD,G2-β-CD,2-HP-β-CDを選択し,高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて溶解度測定を行い,CD類の種類およびその添加量に伴うFKAの溶解度向上を定量的に把握した.あわせて,助可溶化剤としてエタノールおよびイオン液体である1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムオクチルサルファート[C4min][C8SO4]もあわせて検討を行い,助可溶剤の種類の違いによる溶解度向上の比較を行った.
次に,これまでに検討を行っている溶解度推算モデルの構築について,昨年度構築したCD類の融解熱のグループ寄与法による推算方法に活量係数式であるWilson式を組み合わせて,溶解度の相関モデルを構築した.本モデルはWilsonパラメータを薬物および助化溶剤の水中における溶解度,および上記の水+助可溶化剤混合溶媒中の溶解度データに基づき決定した.相関結果は申請者がこれまで相関モデルとして用いてきた修正Chrastil式とほぼ同等の結果であり,水+助可溶化剤混合溶媒中の溶解度の実測値が必要な相関ではあるが,本研究で当初目標としてきた活量係数式による難水溶性薬物+助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の計算が可能であることを示した.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

「研究実績の概要」で述べたように,溶解度の実測値を必要としない推算ではなく相関ではあるが,本研究で当初目標としてきた活量係数式による難水溶性薬物+助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の計算が可能であることが分かった.難水溶性薬物+助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度については,これまで助可溶化剤として検討しているβ-シクロデキストリン(CD)およびその誘導体に加えて,エタノールおよびイオン液体にも拡げ,助可溶剤の種類の違いによる溶解度向上の比較を行っている.
溶解度推算モデルの構築における最終的な目標である,活量係数式としてCD類・イオン液体をβ-CD,カチオン([Cnmin]+など),アニオン([C8SO4]-, [Ala]-, [Gly]-など),官能基および炭化水素基 (CH3, OH, OCH3など) のグループ集合体ととらえる考え方(グループ寄与法)の適用し,分子構造のみから溶解度が推算可能な状況には至っていない.しかしながら,活量係数式による溶解度の計算モデルを構築できたことから,全体を通してはおおむね順調に進展している.

Strategy for Future Research Activity

今回構築した活量係数式による溶解度の計算モデルの評価を行うために,難水溶性薬物として新たにクマリン誘導体を選択し,助可溶化剤として種々のCD類,およびイオン液体ではカチオンとアニオンの組み合わせやカチオンの側鎖の鎖長の探索を溶解度を精密に測定することにより行う.その後,前述の計算モデルによる相関を行い,相関精度の評価を行う.
難水溶性薬物+水+助可溶化剤 3成分系溶解度データを使用せずに溶解度を推算することを目的として,活量係数式にグループ寄与法ASOGを適用する.

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results)

  • [Journal Article] Evaluation of Solid-Liquid Equilibria for Ternary Pharmaceutical Compound + Water + Cyclodextrin or Its Derivative Systems with Wilson and Modified Chrastil Models2023

    • Author(s)
      Matsuda Hiroyuki, Kurihara Kiyofumi, Tochigi Katsumi
    • Journal Title

      Journal of Chemical Engineering of Japan

      Volume: 56 Issue: 1 Pages: 2285859-2285859

    • DOI

      10.1080/00219592.2023.2285859

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] シクロデキストリン類水溶液中の医薬品溶解度のASOGグループ寄与法による推算2024

    • Author(s)
      栃木勝己,松田弘幸,栗原清文
    • Organizer
      化学工学会第89年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 難水溶性生体活性成分フラボカワインAの水溶性の向上を目的とした助溶媒添加による溶解度測定2023

    • Author(s)
      石田琢磨,黒住直紀,大橋勇介,松田弘幸,栗原清文,栃木勝己
    • Organizer
      化学工学会第54回秋季大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] valuation of Solubilization Power and Stability Constant of Co-Solvent for Drug Production Process Using Activity Coefficient Model -Etodolac + Water + Co-Solvent System-2023

    • Author(s)
      Katsumi Tochigi, Hiroyuki Matsuda, Kiyofumi Kurihara
    • Organizer
      16th International Conference on Properties and Phase Equilibria (PPEPPD 2023)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthetic法を用いた4-ヒドロキシクマリンのアルコール中の溶解度の測定2023

    • Author(s)
      松田弘幸,狩野亜藍,柳田拓海,栗原清文,栃木勝己
    • Organizer
      化学工学会第88年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 難水溶性生体活性成分フラボカワインAの水溶性の向上を目的とした助溶媒添加による溶解度測定2023

    • Author(s)
      石田琢磨,黒住直紀,松田弘幸,栗原清文,栃木勝己
    • Organizer
      化学工学会第88年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] シクロデキストリン類の融点および融解熱のグループ寄与法による推算2023

    • Author(s)
      栃木勝己,松田弘幸,栗原清文
    • Organizer
      化学工学会第88年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Solubility Measurements of Coumarin Derivatives in Selected Organic Solvents2022

    • Author(s)
      Hiroyuki Matsuda, Yuka Miyahara, Yuya Tashiro, Kiyofumi Kurihara, and Katsumi Tochigi
    • Organizer
      2022 AIChE Annual Meeting
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A Note on Selectivity of Co-Solvent for Drug Production Process Using Ternary Infinite Dilution Activity Coefficient -Etodolac + Water + Co-Solvent System-2022

    • Author(s)
      Katsumi Tochigi, Hiroyuki Matsuda, and Kiyofumi Kurihara
    • Organizer
      2022 AIChE Annual Meeting
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 医薬品製造プロセスにおける助溶媒の選定に関する一考察 ―エトドラック+水+助溶媒系―2022

    • Author(s)
      栃木勝己,松田弘幸,栗原清文
    • Organizer
      化学工学会第87年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Evaluation of Solid-Liquid Equilibria for Drug + Water + Cyclodextrin Derivatives Systems Using Activity Coefficient Model2021

    • Author(s)
      Hiroyuki Matsuda, Kiyofumi Kurihara, and Katsumi Tochigi
    • Organizer
      9th International Symposium on Molecular Thermodynamics and Molecular Simulation (MTMS ’21)
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Evaluation of Solid-Liquid Equilibria for Drug + Water + Cyclodextrin Derivatives System Using Activity Coefficient Models2021

    • Author(s)
      Hiroyuki Matsuda, Kiyofumi Kurihara, and Katsumi Tochigi
    • Organizer
      2021 AIChE Annual Meeting
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 医薬品+シクロデキストリン+水系固液平衡の活量係数式による算出2020

    • Author(s)
      栃木勝己,松田弘幸,佐久間悠人,栗原清文
    • Organizer
      化学工学会第86年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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