| Project/Area Number |
20K05746
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37030:Chemical biology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
Sakamoto Seiji 京都大学, 工学研究科, 特定准教授 (30335228)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | GABA(A)受容体 / リガンド指向性化学 / タンパク質ラベル化 / バイオセンサー / イメージングプローブ / 蛍光イメージング / 内在性受容体 / 分子夾雑化学 / スクリーニング / 脳化学 / 神経化学 / ケミカルラベル / イメージング / タンパク質化学修飾 |
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| Outline of Research at the Start |
イオンチャネル型 GABA(A)受容体は、中枢神経系における主要な抑制性神経伝達を担い、その異常は多くの精神疾患に関与することから、様々な治療法や新規向精神薬開発の標的となっている。本申請課題では、当研究室で独自に開発した標的タンパク質特異的ラベル化法であるリガンド指向性アシルイミダゾール (LDAI) 化学を用い、生きた脳そのものや脳組織に存在する内在性 GABA(A) 受容体のリガンド結合部位近傍に蛍光色素や機能性原子団を位置特異的に導入することで蛍光バイオセンサーを構築する。最終的には、構築したバイオセンサーを用いて様々な薬剤の作用機構を詳細かつ系統的に評価することを目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
gamma-Aminobutyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. The fast inhibitory actions of GABA are mainly mediated by GABA(A) receptors (GABA(A)Rs), which are widely recognized as clinically relevant drug targets. However, it remains difficult to create screening systems for drug candidates that act on GABA(A)Rs because of the existence of multiple ligand-binding sites and the delicate pentameric structures of GABA(A)Rs. In this study, we developed the first turn-on fluorescent imaging probe for GABAARs, which can be used to quantitatively evaluate ligand-receptor interactions under live cell conditions. In addition, with the aim of developing fluorescent biosensors using endogenous GABA(A)Rs in living mouse brains and neurons, we explored a new method based on ligand-directed chemistry that allow the chemical labeling of endogenous receptors without genetic manipulations.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
GABA(A) 受容体は神経機能制御に必須であり、その機能異常は不眠・不安・緊張・けいれん・てんかん等様々な病態を引き起こす事から、様々な神経疾患と精神疾患の治療標的にもなっている。従って、本研究で構築を試みる受容体型バイオセンサーは、脳高次機能に対する分子レベルでの基礎的知見を与えるのみならず、神経関連疾患に対する新規薬剤設計においても重要な指針を与えることが期待できる。さらに、生体分子間相互作用解析のために、高い認識能と感度を備えた機能分子センサーや新たな分析、計測手法の開発は必須であり、研究成果の技術的ニーズは高い。
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