Elucidation of the principles of formation of the Alzheimer's disease-related complex using nucleotide and peptide tools
| Project/Area Number |
20K06524
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
永田 崇 京都大学, エネルギー理工学研究所, 准教授 (10415250)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | アミロイドβ / プリオン / RNAアプタマー / NMR / 構造 / アプタマー / AFM |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病患者の脳にはアミロイドβペプチド(Aβ)からなる繊維が蓄積するが、繊維化する前の溶解性Aβはさまざまな構造形態を取る。近年、溶解性Aβが神経細胞表面に提示されたプリオン蛋白質(PrPC)に結合し、記憶・学習障害に関与することが示された。また遊離したPrPCは、溶解性Aβに結合することでAβの繊維化を抑制することも示された。本研究では、我々が見出したAβの繊維化抑制ペプチドと抗PrPC RNAアプタマーをツールとして利用し、溶解性AβとPrPCとの複合体およびAβ繊維の形成原理を解明する。そして、治療への分子基盤を確立する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病の患者の脳内では、アミロイドβペプチド（Aβ）の繊維が蓄積する。しかし、記憶や学習障害の主要な原因は溶解性のAβであると認識されている。溶解性Aβは、神経細胞表面に提示されたプリオン蛋白質（PrPC）に結合し、記憶や学習障害を引き起こすシグナルを伝えると考えられている。以前我々は、PrPCに強く結合するRNAアプタマーを取得し、その結合部位を含むPrPC断片がAβの繊維化を抑制することを見出した。本研究では、これらを活用して、AβとPrPCとの複合体の形成およびAβ繊維の形成メカニズムを解明し、治療法開発のための分子基盤を構築することを目指した。まず、マウスの海馬培養細胞において、Aβが内在性PrPCと共局在することと、RNAアプタマーが内在性PrPCと共局在することを確認した。次に、溶解性Aβをマウス海馬薄切片に投与すると、長期記憶（に相当する電位値）が減弱するという、過去の報告を再現する結果を得た。さらに、溶解性Aβによる長期記憶の減弱が、RNAアプタマーの投与により回復するという結果を得た。この結果は、以前報告されていた抗PrPC抗体と似た傾向であった。RNAアプタマーは抗PrPC抗体とはPrPCとの相互作用様式が異なるので、新規の創薬モダリティとなることが強く期待される。また今回、より高い性能をもつRNAアプタマーをデザインし、取得した。他方、溶解性Aβの取り扱いが難しく動的構造を解明するに至らなかったが、AβやPrPCのように相分離や線維化する他のタンパク質や核酸の調製方法を整備するとともに、これらのNMRを使った構造解析及び分子運動解析方法を整備した。これらを使って研究を行い、成果を複数の国際誌及び学会で報告した。
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Report
(4 results)
Research Products
(56 results)
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[Journal Article] NMR characterization of the structure of the intrinsically disordered region of human origin recognition complex subunit 1, hORC1, and of its interaction with G-quadruplex DNAs2023
Author(s)
Afaf Eladl, Yudai Yamaoki, Keisuke Kamba, Shoko Hoshina, Haruka Horinouchi, Keiko Kondo, Shou Waga, Takashi Nagata, Masato Katahira
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 683
Pages: 149112-149112
DOI
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[Presentation] In silicoアプローチによるアプタマー-IgG結合の熱力学的プロファイルの解析2022
Author(s)
山崎 凌司, 伊藤 愛純, 阪本 知樹, 古峰 真樹, 石川 岳志, 片平 正人, 永田 崇, 坂本 泰一, 山岸 賢司
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Author(s)
神庭圭佑, WAN Li, WAN Li, 雲財悟, 森下了, 高折晃史, 永田崇, 永田崇, 片平正人, 片平正人
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