Development of albumin-binding nitric oxide donors for treatment of pancreatic cancer

• Project/Area Number: 20K07193
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Sojo University
• Principal Investigator: Nishi Koji 崇城大学, 薬学部, 准教授 (00398249)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 異島 優 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 准教授 (00457590) ; 井本 修平 崇城大学, 薬学部, 教授 (20447189) ; 山崎 啓之 崇城大学, 薬学部, 教授 (30435143)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 膵臓がん / 一酸化窒素 / アルブミン / 細胞死 / がん治療 / オートファジー / ニトロ化合物 / フェニル酪酸 / 膵がん / NOラジカル

Outline of Research at the Start

膵がんの化学療法の奏効率は他のがん種と比べると著しく低い。これは膵臓への薬物移行性の低さに加え、腫瘍周辺血管の血流不全、膵がん間質による薬物移行の阻害が原因と考えられている。そのため、NOラジカル放出型抗がん剤は、腫瘍周辺血管を拡張させ、血管からの薬物漏出を促進させるだけでなく、間質を攻撃することで腫瘍組織に到達することができると考えられる。さらに、アルブミン結合性を持たせることで、血中滞留性およびEPR効果を利用した腫瘍集積性を向上させることができる。そのため、本研究によるアルブミン結合性NOラジカル放出型抗がん剤の開発は、これまでの膵がん化学療法の奏効率の向上につながることが期待される。

Outline of Final Research Achievements

Pancreatic cancer is one of the carcinomas with extremely low response rates to chemotherapy. Nitric oxide (NO) is known to have anti-tumor effects in addition to its vasodilating effects. In this study, we synthesized nitrated phenylbutyrate (NPB) to develop an albumin-binding NO-releasing anticancer drug with blood retention and tumor accumulation. NPB induced cell death in human pancreatic cancer cells and exhibited antitumor effects for more than 40 days in tumor-transplanted mice. Furthermore, the cell death-inducing effect of NPB was suggested to be due to inhibition of autophagy. Based on these results, NPB is expected to be an effective therapeutic agent for pancreatic cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膵臓がんは、5年相対生存率が10％未満と他の癌腫の中でも最も低い。しかし現在までに有効とされている治療薬では十分な効果は得られていないため、新たな治療薬の開発が急務となっている。これまで、一酸化窒素（NO）を放出するニトロ化合物を、抗がん剤として利用するために様々な研究が行われてきたが臨床応用には至っていない。本研究で合成したNPBはin vivoにおいて長期的な抗腫瘍効果を発揮することが分かった。これは、これまで問題となってきたニトロ化合物の問題点を克服した結果とも考えられる。そのため今後さらなる検討を行うことで、将来的には膵臓がん治療の有効な治療薬になることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Novel nitric oxide donor, nitrated phenylbutyrate, induces cell death of human pancreatic cancer cells and suppresses tumor growth of cancer xenografts (2022)
  • Author(s): Beppu Takuro、Nishi Koji、Imoto Shuhei、Araki Waka、Setoguchi Itaru、Ueda Ayaka、Suetsugi Naho、Ishima Yu、Ikeda Tokunori、Otagiri Masaki、Yamasaki Keishi
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 48 Issue: 4 Pages: 178-178
  • DOI: 10.3892/or.2022.8393
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Nitrated Form of Nateglinide Induces Apoptosis in Human Pancreatic Cancer Cells Through a Caspase-dependent Mechanism. (2022)
  • Author(s): Nishi K, Imoto S, Beppu T, Uchibori S, Yano A, Ishima YU, Ikeda T, Tsukigawa K, Otagiri M, Yamasaki K.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 42 Issue: 3 Pages: 1333-1338
  • DOI: 10.21873/anticanres.15601
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ニトロ化フェニル酪酸のヒト膵臓がん細胞死誘導におけるオートファジー阻害の関与 (2023)
  • Author(s): 有村 吉史、西 弘二、別府 拓豪、森川 颯馬、松元 綾菜、月川 健士、小田切 優樹、山崎 啓之
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 血清タンパク質による薬物輸送機構の解明と膵がん治療への展開 (2021)
  • Author(s): 西 弘二
  • Organizer: 第38回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] ヒト膵がん細胞に対するニトロ化フェニル酪酸の細胞死誘導メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 別府 拓豪、西 弘二、井本 修平、小田切 優樹、山崎 啓之
  • Organizer: 第37回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] ヒト膵がん細胞におけるニトロ化フェニル酪酸の細胞死誘導メカニズムの解明と抗腫瘍効果の評価 (2021)
  • Author(s): 別府 拓豪、西 弘二、井本 修平、異島 優、月川 健士、小田切 優樹、山崎 啓之
  • Organizer: 第38回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] ヒト膵がん細胞におけるニトロ化フェニル酪酸のオートファジー阻害効果 (2021)
  • Author(s): 別府 拓豪、西 弘二、井本 修平、異島 優、月川 健士、小田切 優樹、山崎 啓之
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] ヒト膵がん細胞に対するニトロ化フェニル酪酸の細胞死誘導効果 (2021)
  • Author(s): 別府 拓豪、西 弘二、井本 修平、異島 優、月川 健士、小田切 優樹、山崎 啓之
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] ヒト膵がん細胞に対するニトロ化フェニル酪酸の細胞死誘導効果 (2020)
  • Author(s): 別府 拓豪、西 弘二、井本 修平、小田切 優樹、山崎 啓之
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] ヒト膵がん細胞に対するニトロ化フェニル酪酸の細胞死誘導効果 (2020)
  • Author(s): 別府 拓豪、西 弘二、井本 修平、小田切 優樹、山崎 啓之
  • Organizer: 日本薬剤学会第35年会
• [Patent(Industrial Property Rights)] sj2001UU (2020)
  • Inventor(s): 西弘二、山崎啓之、井本修平、小田切優樹、別府拓豪
  • Industrial Property Rights Holder: 西弘二、山崎啓之、井本修平、小田切優樹、別府拓豪
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2020-010513
  • Filing Date: 2020