| Project/Area Number |
20K07316
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Yokohama City University (2021-2023)
Kansai Medical University (2020) |
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Principal Investigator |
三澤 計治 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10525885)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三島 英換 東北大学, 大学病院, 助教 (00706939)
日笠 幸一郎 関西医科大学, 医学部, 教授 (10419583)
大内 基司 獨協医科大学, 医学部, 非常勤講師 (20409155)
安西 尚彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70276054)
横関 明男 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (90515719)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 塩基置換モデル / 分子進化 / 尿酸値 / 痛風 / コホート研究 / 統計検定 / カーネル / 遺伝子フュージョン / 尿酸トランスポーター / 遺伝率 / 地域差 / まれな変異 / レアバリアント / ながはまコホート / 佐渡PROSTコホート / 全ゲノム関連解析 / 尿酸取り込み実験 / スプライシング |
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| Outline of Research at the Start |
尿酸は痛風の原因物質です。これまでに、ヒトゲノム解析から、ヒトの尿酸値に影響を与える遺伝的変異が突き止められ、そこから尿酸排出・再吸収にかかわるタンパク質が同定されてきました。この研究では、ながはまコホートに参加した人々の全ゲノム配列を解析対象にし、尿酸値に影響を与える遺伝的変異を網羅的に探索します。また、佐渡コホートを用い、validationを行います。この研究で同定される尿酸値関連遺伝子群の新規変異について、生きている細胞を用いた実験系を用い、尿酸値への影響を実験的に検証し、将来の高尿酸血症治療および痛風治療薬開発に役立つことを目指します。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々の先行研究(Misawa et al. 2020)によれば、尿酸値に影響を与える遺伝的変異には、頻度の高いコモンバリアントだけでなく、頻度の低いレアバリアントも含まれている。コモンバリアントは人口全体に比較的高い頻度で見られ、その影響は広く研究されている。それに対し、レアバリアントは一部の個人や集団にのみ存在するため、尿酸値に与える影響を評価するのは難しい。
レアバリアントの影響を正確に評価するためには、まずその出現頻度を正確に推定する必要があると我々は考えた。すなわち、ゲノム中での突然変異によるバリアントの出現率を正確に見積もることが必要である。
研究代表者は、この課題に対処するために、ゲノム中の突然変異率を推定するための新しい方法を開発した。この新しい方法には線形代数学の対角化という手法を用いた。この方法は、この新しい推定方法を開発するにあたり、研究代表者はまず、その方法が正確かつ実用的であることを確認するために、適切なモデル系を利用した。
具体的には、研究代表者は新型コロナウイルスの配列データを使用した。新型コロナウイルスは、短期間で多くの変異が蓄積され、その祖先配列と各株の出現日時が明確に記録されているため、突然変異率の推定に最適なモデル系である。このウイルスの配列データを用いることで、新しい方法の有効性を検証し、精度の高い突然変異率推定が可能であることを示した。研究代表者は、この方法の有効性を示すために、詳細な実験結果とデータ解析を含む論文を公表した(Misawa and Ootsuki 2024)。
この新しい突然変異率の推定方法は、ヒトゲノムにも適用可能である。この新しい突然変異率の推定方法を利用することで、尿酸値に影響を与えるレアバリアントの正確な評価が可能となり、遺伝的変異が尿酸値に与える影響の推定をより正確に行うことが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルスの影響で研究期間の前半で予定の解析が進まなかった。その影響で全体の進捗が遅れている。次年度は研究成果を公表する。
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| Strategy for Future Research Activity |
URAT1は尿酸の再吸収を制御する重要なトランスポーターであり、URAT1の遺伝的変異が尿酸値に影響を与えることが知られている。今後はURAT1を中心に変異と尿酸値の関わりを調べていく。
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