難治性うつに対するケタミンの抗うつ作用の評価と機序解明へのアプローチ

Research Project

Project/Area Number	20K07939
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52030:Psychiatry-related
Research Institution	Hirosaki University
Principal Investigator	工藤隆司弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (40613352)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	木村太弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (30466510) 二階堂義和弘前大学, 医学研究科, 講師 (50613478) 竹川大貴弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (80834803) 冨田哲弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90736365)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000) Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Keywords	ケタミン / うつ病
Outline of Research at the Start	うつ病は自殺、就労不能などの社会的損失が莫大であり、さらに3割が治療抵抗性を示すなど、非常に大きな問題となっている。近年、麻酔薬ケタミンのうつ病への効果が報告され、2019年5月よりアメリカ食品医薬品局でうつ病への使用が認可された。しかしその作用機序が不明であり、長期使用による有害事象が懸念されている。そこで、本研究ではケタミンの抗うつ作用を解明すべく、難治性うつ病患者へのケタミン投与前後のうつ病評価および作用機序に関連している可能性がある各種候補バイオマーカー測定、比較し、その結果からケタミンの抗うつ作用機序解明に迫る。
Outline of Annual Research Achievements	近年麻酔薬ケタミンのうつ病への有効性が話題となっているが、作用機序に不明な点が多く、頻用への安全性には懸念があることから、本研究では、ケタミンの抗うつ作用機序解明に向けた試みをおこなっている。うつ病へのケタミン投与は本邦では承認されていないため、jRCTに登録したうえで麻酔薬ケタミンをうつ病患者へ投与し、効果の評価と作用機序に関わる候補バイオマーカーを測定している。ケタミンは1週間に1度、2回投与し、有効性の評価に関しては、投与から4時間、1日、3日、7日後、2回目の投与から7日後に自己記述式(QIDS)、精神科医による面接型の評価(MADRS)をおこなっている。現在のところ、どちらにおいても有効性が確認され、特に2回目の投与から7日後においてはMADRSにおいて著明な有効性が認められた(Friedman検定)。 2022年度ではこれまでのサンプルからNGAL、BDNF、CRP、TNF-α、leptin、IL-6、C-peptideをELISAにより測定したが、現在のところケタミンの抗うつ作用との関連を疑う特徴的な変動を示すバイオマーカーは明らかにはなっていないが、個々の症例をみると特徴的な変動を示すものもある。現在15例まで症例が得られたが、昨今の社会情勢の影響を受けていたこともあり、まだ、症例数は不十分のため、今後新たな知見が得られる可能性はある。今回得られた結果の中で、一般的には抗うつ効果とともに上昇するBDNFが投与4時間後で有意に減少していたことが予想外であったが、今後も症例を重ねて考察していく。これまでの結果は、日本麻酔科学会の指定演題としてシンポジウムで発表した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 新型コロナウイルス感染予防のため、当施設では患者に対して入院前にPCR検査が要求され、そのことで患者が入院をやや敬遠する傾向にあったが、最近はその影響が薄れ、症例確保のペースが上がっている。筋弛緩薬スキサメトニウムが入手困難となり、電気痙攣療法が頻回におこなえなくなっていることで代わりにケタミン療法を希望する患者が増えているのも症例収集のペースを上げる要因となっているため、症例確保のペースアップの期待ができる。
Strategy for Future Research Activity	各種候補バイオマーカーを測定してきたが、現時点ではケタミンの抗うつ作用に関わる変動を示すものは統計上確認されていない。しかし、抗うつ効果とともに上昇することで知られるBDNFがケタミン投与直後で有意に低下していたことは新たな発見であった。これまでケタミン投与後に経時的に多くのバイオマーカーを測定してきた研究報告はなく、本研究が初となるため、さらに症例を重ね、候補バイオマーカーの発見につなげたい。2022年度が最終年度になるが、うつ病患者だけで検証を進めるのは数としても現実的に困難なため、将来的には特徴的な変動を示したバイオマーカーを反映させたモデルラットにケタミンを投与して行動試験をおこなう形のリバーストランスレーショナルリサーチで裏付けをおこないたい。