Molecular mechanism of malnutrition caused by novel phosphate network disruption

• Project/Area Number: 20K08637
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Ryukoku University
• Principal Investigator: Miyamoto Ken-ichi 龍谷大学, 農学部, 教授 (70174208)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瀬川 博子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (70325257)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 慢性腎臓病 / リン / トランスポーター / FGF23 / 栄養障害 / ミネラル / 近位尿細管 / 栄養 / ATP / NAD / カルシウム / エネルギー / 筋肉 / 腎臓

Outline of Research at the Start

慢性腎臓病 (CKD)の進行や透析患者の生命予後においてリン酸（以下リン）コントロールは非常に重要な役割を演じている。その破綻は、各組織のエネルギー代謝、特に NAD代謝と深くリンクしており、その解明は CKDにおける栄養障害 (PEW)の理解につながると考えられる。本研究では、 CKDや透析患者における新規リンネットワーク破綻の分子機序について研究を推進する。

Outline of Final Research Achievements

In the present study, we focus the role of a new molecule (TM2D/Tmem174) involved in phosphate (Pi) metabolism. In TM2D-KO mice, the serum fibroblast growth factor 23 (FGF23) concentration was markedly increased but increased Pi excretion and hypophosphatemia were not observed. In addition, TM2D-KO (Tmem174-KO) mice exhibit reduced Pi transporter (NaPi2a) responsiveness to FGF23 administration. Furthermore, a dietary Pi load causes marked hyperphosphatemia and abnormal NaPi2a regulation in TM2D-KO (Tmem174-KO) mice. Thus, TM2D (Tmem174) is thought to be associated with FGF23 induction in bones and the regulation of NaPi2a to prevent an increase in the plasma Pi concentration due to a high Pi load and kidney injury. Therefore, TM2D (Tmem174) was expected to be deeply involved in Pi network abnormalities and malnutrition in kidney disease.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

慢性腎臓病(CKD)の患者数は成人人口の 12.9%と、現代の国民病ともえる状態である.CKD は血液透析を要する末期腎不全に至るだけでなく，脳卒中や心筋梗塞などの心血管病とも深く関連している。そのためには、 CKDにおける骨ミネラル代謝異常や栄養不良に関する研究が重要である。本研究の目的は、未知のエネルギー代謝にリンクする新しいリン調節系の中心分子 (TM2D/Tmem174)を同定して、リン代謝における役割を明確にし、CKD における重要性を明らかにした。本研究は、新規CKD治療薬や栄養療法に対する新しい考え方の構築に寄与するものと考えられる

Research Products

• [Journal Article] Tmem174, a regulator of phosphate transporter prevents hyperphosphatemia. (2022)
  • Author(s): Sasaki S, Shiozaki Y, Hanazaki A, Koike M, Tanifuji K, Uga M, Kawahara K, Kaneko I, Hasegawa T, Amizuka N, Miyamoto KI, Nagamori S, Kanai Y, Segawa H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12巻1号 Issue: 1 Pages: 6353-6353
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10409-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dietary polyphosphate has a greater effect on renal damage and FGF23 secretion than dietary monophosphate (2022)
  • Author(s): Sumire Sasaki, Megumi Koike, Kazuya Tanifuji, Minori Uga, Kota Kawahara, Aoi Komiya, Mizuki Miura, Yamato Harada, Yuki Hamaguchi, Shohei Sasaki, Yuji Shiozaki, Ichiro Kaneko, Ken-ichi Miyamoto, Hiroko Segawa
  • Journal Title: The Journal of Medical Investigation Volume: 69 Issue: 3.4 Pages: 173-179
  • DOI: 10.2152/jmi.69.173
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Common Dietary Sources of Natural and Artificial Phosphate in Food (2022)
  • Author(s): Miyamoto Ken-ichi、Oh Joanna、Razzaque Mohammed S.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol Volume: 10 Pages: 99-105
  • DOI: 10.1007/978-3-030-91623-7_10
  • ISBN: 9783030916213, 9783030916237
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 生体内リン恒常性を維持するビタミンD作用 (2021)
  • Author(s): 金子一郎、宇賀穂、塩崎雄治、宮本賢一、瀬川博子
  • Journal Title: ビタミン Volume: ９５ Pages: 280-285
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evidence of an intestinal phosphate transporter alternative to type IIb sodium-dependent phosphate transporter in rats with chronic kidney disease (2020)
  • Author(s): Ichida Yasuhiro、Ohtomo Shuichi、Yamamoto Tessai、Murao Naoaki、Tsuboi Yoshinori、Kawabe Yoshiki、Segawa Hiroko、Horiba Naoshi、Miyamoto Ken-ichi、Floege Jurgen
  • Journal Title: Nephrology Dialysis Transplantation Volume: 36 Issue: 1 Pages: 68-75
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa156
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Tmem174 はリン酸トランスポーターを調節し高リン血症を予防する. (2023)
  • Author(s): 三浦美月、佐々木すみれ、塩﨑雄治、谷藤和也、小池萌、宇賀穂、宮本賢一 、瀬川博子.
  • Organizer: 第7回日本CKD-MBD学会学術集会・総会.
• [Presentation] Tmem174はリン酸トランスポーターを調節し高リン血症を予防する (2022)
  • Author(s): 佐々木すみれ、塩﨑雄治、小池萌、谷藤和也、宇賀穂、Wiriyasermkul Pattama、長谷川 智香、網塚憲生、宮本賢一、永森收志、金井好克、瀬川博子
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会.
• [Presentation] 成長ホルモン作用における抗老化因子 α-klothoの関与. (2020)
  • Author(s): 小池萌、佐々木すみれ、谷藤和也、有馬佑貴、野沢 愛、宇賀 穂、川原康太、 春田帆乃香、佐藤哲彦、 金子一郎、宮本賢一、瀬川博子
  • Organizer: 第53回日本栄養・食糧学会中国・四国支部大会.
• [Presentation] リン排泄分子Xpr1の生理学的役割の解明. (2020)
  • Author(s): 谷藤和也、佐々木すみれ、小池萌、有馬佑貴、野沢愛、川原滉太、春田帆乃香、 金子一郎、宮本賢一、瀬川博子.
  • Organizer: The 15th Annual Meeting of the Japan Transporter Research Association (JTRA 2020) 第15回トランスポーター研究会年会
• [Presentation] リンの制御機構 (2020)
  • Author(s): 宮本賢一、瀬川博子
  • Organizer: 第６３回 日本腎臓学会 教育講演
• [Presentation] リンの分子栄養学：過去から未来へ (2020)
  • Author(s): 宮本賢一、瀬川博子
  • Organizer: 第３８回 日本骨代謝学会 温故知新セッション