| Project/Area Number |
20K09066
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
佐々木 洋子 帝京大学, 薬学部, 講師 (90324110)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 純 帝京大学, 薬学部, 教授 (80230415)
佐々木 紀彦 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (80639063)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | がん転移 / リン脂質 / 大腸がん / 質量分析 |
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| Outline of Research at the Start |
ホスファチジルコリン(PC)やホスファチジルエタノールアミン(PE)の生合成が、がん細胞の増殖に関与することが報告されているが、転移との関わりは未解明である。研究代表者らは、肝臓に転移しやすいマウス大腸がん細胞株では、数種類のリゾリン脂質アシル転移酵素遺伝子の発現量が低いことを発見した。これらの酵素は、PCやPEの脂肪酸リモデリングに関与することが知られている。本研究では、これらの酵素が大腸がんの肝転移をどのように制御しているか、細胞レベルとマウスの個体レベルで解明することを目指す。本研究により、難治性の転移性大腸がんに対し、新規の治療法を開発するための基礎研究基盤が確立されると期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、ホスファチジルコリン (PC) の生合成と脂肪酸リモデリングに関わるリゾリン脂質アシル転移酵素1 (LPCAT1) が様々ながんの増殖・浸潤・転移に関わっていることが複数の研究室から報告されているが、未解明の点も多い。
研究代表者らは以前から、大腸がんの肝転移とグリセロリン脂質の生合成との関連について、特にPCやホスファチジルエタノールアミン (PE) の生合成と脂肪酸リモデリングに関わる酵素に着目して研究している。これまでに、マウス大腸がんおよびヒト大腸がん細胞株の肝転移性の異なる亜株について、PCやPEの生合成に関わるリゾリン脂質アシル転移酵素遺伝子群の発現量を比較した。その結果、一部のリゾリン脂質アシル転移酵素の発現量に有意差が認められた。
さらに、PCおよびPEを質量分析（LC-MS/MS）により測定する系を確立し、上述の細胞株を解析した。その結果、PCやPEの特定の分子種に差異が認められることが分かった。また、ヒトがん組織における遺伝子発現と予後に関するデータベース解析により、特定のリゾリン脂質アシル転移酵素の発現と予後との間に相関がみられることが分かった。これらの結果は、PCやPEの量的な変化や、脂肪酸組成などの質的な変化が、ヒトにおいてもがんの悪性進展と関連することを示唆している。
予備的な実験結果であるが、がん細胞の上皮間葉転換においてもリゾリン脂質アシル転移酵素の発現量の変化が認められている。今後は、リゾリン脂質アシル転移酵素の発現量の変化ががん細胞の増殖・浸潤・転移において機能するメカニズムの解明を進めていく予定である。
本研究の成果は、脂質代謝酵素を標的とした難治性の転移がんに対する新規治療薬の開発に繋がるものと期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
研究課題の申請時には2023年度終了の予定で申請したが、当初の計画より遅れたため、研究期間を2024年度まで延長した。
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| Strategy for Future Research Activity |
特定のリゾリン脂質アシル転移酵素遺伝子のノックダウンや強制発現を行った細胞株などで、in vitroにおける細胞の増殖性、運動性、浸潤性、in vivoにおける転移性などの解析を行う。
また、リゾPCやリゾPEについても、質量分析（LC-MS/MS）による測定系を確立し、上述の細胞株のPCやPE、リゾPCやリゾPEなどの脂質の量的、および質的な変化を詳細に解析する。これにより、特定の酵素遺伝子の発現とPC、PE、リゾPC、リゾPEの量的・質的な関係を明らかにする。
必要に応じて受託解析なども利用し、他の関連するリン脂質などについても調べ、がん細胞のin vitroにおける特性との関連を明らかにする。
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