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Regulation of colorectal cancer metastasis by fatty acid remodeling enzymes involved in glycerophospholipid metabolism

Research Project

Project/Area Number 20K09066
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research InstitutionTeikyo University

Principal Investigator

佐々木 洋子  帝京大学, 薬学部, 講師 (90324110)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山下 純  帝京大学, 薬学部, 教授 (80230415)
佐々木 紀彦  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (80639063)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Keywordsがん転移 / リン脂質 / 大腸がん / 質量分析
Outline of Research at the Start

ホスファチジルコリン(PC)やホスファチジルエタノールアミン(PE)の生合成が、がん細胞の増殖に関与することが報告されているが、転移との関わりは未解明である。研究代表者らは、肝臓に転移しやすいマウス大腸がん細胞株では、数種類のリゾリン脂質アシル転移酵素遺伝子の発現量が低いことを発見した。これらの酵素は、PCやPEの脂肪酸リモデリングに関与することが知られている。本研究では、これらの酵素が大腸がんの肝転移をどのように制御しているか、細胞レベルとマウスの個体レベルで解明することを目指す。本研究により、難治性の転移性大腸がんに対し、新規の治療法を開発するための基礎研究基盤が確立されると期待される。

Outline of Annual Research Achievements

近年、ホスファチジルコリン (PC) の生合成と脂肪酸リモデリングに関わるリゾリン脂質アシル転移酵素1 (LPCAT1) が様々ながんの増殖・浸潤・転移に関わっていることが複数の研究室から報告されているが、未解明の点も多い。
研究代表者らは以前から、大腸がんの肝転移とグリセロリン脂質の生合成との関連について、特にPCやホスファチジルエタノールアミン (PE) の生合成と脂肪酸リモデリングに関わる酵素に着目して研究している。これまでに、マウス大腸がんおよびヒト大腸がん細胞株の肝転移性の異なる亜株について、PCやPEの生合成に関わるリゾリン脂質アシル転移酵素遺伝子群の発現量を比較した。その結果、一部のリゾリン脂質アシル転移酵素の発現量に有意差が認められた。
さらに、PCおよびPEを質量分析(LC-MS/MS)により測定する系を確立し、上述の細胞株を解析した。その結果、PCやPEの特定の分子種に差異が認められることが分かった。また、ヒトがん組織における遺伝子発現と予後に関するデータベース解析により、特定のリゾリン脂質アシル転移酵素の発現と予後との間に相関がみられることが分かった。これらの結果は、PCやPEの量的な変化や、脂肪酸組成などの質的な変化が、ヒトにおいてもがんの悪性進展と関連することを示唆している。
予備的な実験結果であるが、がん細胞の上皮間葉転換においてもリゾリン脂質アシル転移酵素の発現量の変化が認められている。今後は、リゾリン脂質アシル転移酵素の発現量の変化ががん細胞の増殖・浸潤・転移において機能するメカニズムの解明を進めていく予定である。
本研究の成果は、脂質代謝酵素を標的とした難治性の転移がんに対する新規治療薬の開発に繋がるものと期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

研究課題の申請時には2023年度終了の予定で申請したが、当初の計画より遅れたため、研究期間を2024年度まで延長した。

Strategy for Future Research Activity

特定のリゾリン脂質アシル転移酵素遺伝子のノックダウンや強制発現を行った細胞株などで、in vitroにおける細胞の増殖性、運動性、浸潤性、in vivoにおける転移性などの解析を行う。
また、リゾPCやリゾPEについても、質量分析(LC-MS/MS)による測定系を確立し、上述の細胞株のPCやPE、リゾPCやリゾPEなどの脂質の量的、および質的な変化を詳細に解析する。これにより、特定の酵素遺伝子の発現とPC、PE、リゾPC、リゾPEの量的・質的な関係を明らかにする。
必要に応じて受託解析なども利用し、他の関連するリン脂質などについても調べ、がん細胞のin vitroにおける特性との関連を明らかにする。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (12 results)

  • [Journal Article] Phosphorylation and subcellular localization of human phospholipase A1, DDHD1/PA-PLA12022

    • Author(s)
      Yamashita Atsushi、Matsumoto Naoki、Nemoto-Sasaki Yoko、Oka Saori、Arai Seisuke、Wada Ikuo
    • Journal Title

      Methods in Enzymology

      Volume: 675 Pages: 235-273

    • DOI

      10.1016/bs.mie.2022.07.011

    • ISBN
      9780323992664
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Lysophosphatidylinositol Induced Morphological Changes and Stress Fiber Formation through the GPR55-RhoA-ROCK Pathway2022

    • Author(s)
      Nakajima Keisuke、Oka Saori、Tanikawa Takashi、Nemoto-Sasaki Yoko、Matsumoto Naoki、Ishiguro Hiroki、Arata Yoichiro、Sugiura Takayuki、Yamashita Atsushi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 18 Pages: 10932-10932

    • DOI

      10.3390/ijms231810932

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Expression and Distribution of GPR55, a Receptor for Lysophosphatidylinositol, in Mouse Tissues and Cells2022

    • Author(s)
      Tanikawa Takashi、Oka Saori、Nakajima Keisuke、Hayashi Yasuhiro、Nemoto-Sasaki Yoko、Arata Yoichiro、Sugiura Takayuki、Yamashita Atsushi
    • Journal Title

      BPB Reports

      Volume: 5 Issue: 2 Pages: 16-20

    • DOI

      10.1248/bpbreports.5.2_16

    • ISSN
      2434-432X
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肝転移性の異なる大腸がん細胞株におけるホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミン含有量の比較2024

    • Author(s)
      佐々木洋子、林康広、吉川慶美、吉田裕香子、石本奈保、田中万結、佐々木紀彦、松本直樹、岡沙織、入村達郎、山下純
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 細胞内型ホスホリパーゼA1のリン酸化・脱リン酸化酵素とその標的部位の同定2024

    • Author(s)
      松本 直樹、原 恭平、佐竹 勝行、鈴木 亜深、矢崎 智大、佐々木 洋子、山下 純
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 細胞内型ホスホリパーゼA1 DDHD1はリン酸化により接着点(Focal adhesion)へ局在する2023

    • Author(s)
      松本 直樹、結城桜、菅野愛奈、森田祐基、山本滉大、佐々木 洋子、岡 沙織、荒井 斉祐、和田 郁夫、山下 純
    • Organizer
      日本脂質生化学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ホスホリパーゼA1 DDHD1のアフィニティプローブによる検出とリン酸化による細胞内局在の解析2023

    • Author(s)
      結城桜、菅野愛奈、森田祐基、山本滉大、松本直樹、佐々木洋子、岡 沙織、荒井斉祐、和田郁夫、山下 純
    • Organizer
      第23回 Pharmaco-Hematology (PH)シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マウス大腸がん細胞株と肝高転移性の亜株におけるホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミン含有量の比較2023

    • Author(s)
      佐々木洋子、林康広、佐々木紀彦、松本直樹 、岡沙織、入村達郎、山下純
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ホスホリパーゼA1 DDHD1のアフィニティプローブによる検出とリン酸化による細胞内局在の解析2023

    • Author(s)
      結城 桜、菅野 愛奈、森田 祐基、山本 滉大、松本 直樹、佐々木 洋子、岡 沙織、荒井 斉祐、和田 郁夫、山下 純
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 細胞内型ホスホリパーゼA1の酵素活性に対する鉄及び亜鉛の阻害機構の解析2023

    • Author(s)
      松本 直樹、浦山 和香子、除川 杏実、佐々木 洋子、山下 純
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 細胞内型ホスホリパーゼA1の酵素活性に対する二価金属イオンの反応性の相違と相互作用の解析2023

    • Author(s)
      松本直樹、除川杏実、浦山和香子、佐々木洋子、山下純
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 大腸がん細胞株の親株と肝高転移性の亜株におけるリゾホスファチジルコリンアシルトランスフェラーゼ (LPCAT) 発現量の比較2022

    • Author(s)
      佐々木洋子、林康広、佐々木紀彦 、松本直樹、岡沙織 、入村達郎、山下純
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ヒト細胞内型ホスホリパーゼA1のリン酸化は細胞内局在の制御に関わる2022

    • Author(s)
      松本直樹、佐々木洋子、岡沙織、荒井斉祐、和田郁夫、山下純
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 細胞内型ホスホリパーゼA1 のリン酸化と細胞内局在の変化2022

    • Author(s)
      松本直樹、佐々木洋子、岡 沙織、荒井斉祐、和田郁夫、山下 純
    • Organizer
      第64回日本脂質生化学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ヒト細胞内型ホスホリパーゼA1のリン酸化が細胞内局在に与える影響2022

    • Author(s)
      松本直樹、佐々木洋子、岡 沙織、荒井斉祐、和田郁夫、山下 純
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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