Innovative Therapies Targeting Increased Susceptibility to Chemoradiotherapy for Esophageal Cancer

• Project/Area Number: 20K09105
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center
• Principal Investigator: Nakashima Yuichirou 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 医師 (40733564)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安藤 幸滋 九州大学, 大学病院, 助教 (20608864) ; 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 食道癌 / 食道癌細胞株 / siRNA / Rad51 / CDK4/6阻害薬 / Palbociclib / DNA2本鎖切断 / 相同組換え修復 / 化学放射線療法感受性 / 食道扁平上皮癌 / 化学放射線療法 / 切除不能進行・再発食道癌 / 白金製剤 / DNA損傷 / E2F1

Outline of Research at the Start

食道扁平上皮癌の化学放射線療法感受性に関与する相互組換え修復の主要因子であるRad51発現を調節するE2F1/Rb-CDK4/6/Cyclin D1経路に着目し、CDK4/6阻害薬による化学放射線療法の感受性の改善効果を検討する。

Outline of Final Research Achievements

1) Inhibition of Rad51 expression by siRNA in esophageal cancer cell lines improved sensitivity to cisplatin.2) Suppression of Rad51 expression by siRNA in esophageal cancer cell lines improved sensitivity to radiation.3) We focused on E2F1 as a factor that binds to the promoter region of Rad51, and treatment of the cell lines with Palbociclib, a CDK4/6 inhibitor, reduced Rad51 protein expression.(4) Treatment with Palbociclib in Rad51-high expressing cell lines increased sensitivity to cisplatin.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

食道扁平上皮癌の化学放射線療法感受性に関与する相互組換え修復の主要因子であるRad51発現を調節するE2F1/Rb-CDK4/6/Cyclin D1経路に着目し、CDK4/6阻害薬による化学放射線療法の感受性の改善効果を検討する。同経路を標的とした相互組換え修復の抑制による化学放射線療法感受性の向上に関する研究は存在しない。本研究により難治性癌である食道扁平上皮癌に対する化学放射線療法の奏効割合が大きく改善する可能性があり、本研究の意義は大きいと考える。

Research Products

• [Journal Article] Nonocclusive Mesenteric Ischemia after Introduction of Chemotherapy for Esophageal Cancer: Report of Two Cases and Review of the Literature (2022)
  • Author(s): Shin Y, Nakashima Y, Yamamoto M ,Shiokawa K, Fujimoto Y,Nakanoko T,Uehara H, Sugiyama M,Ota M,Onishi E, Matumoto Y,Shimagaki T,Mano Y,Sugimachi K,Morita M, Toh Y,
  • Journal Title: Ann Case Rep, an open access journal Volume: 6 Pages: 699-699
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nationwide survey of the follow-up practices for patients with esophageal carcinoma after radical treatment: historical changes and future perspectives in Japan. (2022)
  • Author(s): Nakanoko K, Morita M, Nakashima Y, Ota M, Ikebe M, Yamamoto M, Booka E, Takeuchi H, Kitagawa Y, Matsubara H, Doki Y, Toh Y
  • Journal Title: Esophagus. Volume: 1 Issue: 1 Pages: 69-76
  • DOI: 10.1007/s10388-021-00869-3
  • NAID: 40022800637
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RAD51 Expression as a Biomarker to Predict Efficacy of Preoperative Therapy and Survival for Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Large-cohort Observational Study (KSCC1307) (2022)
  • Author(s): Saeki H,Jogo T,Kawazoe T,Kamori T,Nakaji Y,Zaitsu Y,Fujiwara M,Baba Y,NakamuraT,IwataN,Egashira A,Nakanoko T,Morita M,Tanaka Y,Kimura Y,Shibata T,Nakashima Y,Emi Y,Makiyama A,Oki E,Tokunaga S,Shimokawa M,Mori M,KSCC
  • Journal Title: Ann Surg. Volume: 4 Issue: 4 Pages: 692-699
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000003975
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical outcomes of surgical resection for recurrent lesion after curative esophagectomy for esophageal squamous cell carcinoma: a nationwide, large-scale retrospective study (2022)
  • Author(s): Kudou K, Saeki H, Nakashima Y, Kimura Y, Oki E, Mori M, Shimokawa M, Kakeji Y, Toh Y, Doki Y, Matsubara H.
  • Journal Title: Esophagus Volume: 19 Issue: 1 Pages: 57-68
  • DOI: 10.1007/s10388-021-00878-2
  • NAID: 40022800633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 術前治療としてイマチニブが著効し、根治手術が施行できた巨大食道GIST症 (2022)
  • Author(s): 塩川桂一、山本学、中ノ子智徳、中島雄一郎、進勇輝、藤本禎明、上原英雄、杉山雅彦、 森田勝、藤也 寸志
  • Journal Title: 臨床と研究 Volume: 99 Pages: 506-510
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of Inflammation-Based Prognostic Scores Associated with the Prognostic Impact of Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction and Upper Gastric Cancer. (2021)
  • Author(s): Kudou K, Nakashima Y, Haruta Y, Nambara S, Tsuda Y, Kusumoto E, Ando K, Kimura Y, Hashimoto K, Yoshinaga K, Saeki H, Oki E, Sakaguchi Y, Kusumoto T, Ikejiri K, Shimokawa M, Mori M
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 4 Issue: 4 Pages: 2059-2067
  • DOI: 10.1245/s10434-020-08821-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of an elemental diet to reduce adverse events in patients with esophageal cancer receiving docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil: a phase III randomized controlled trial-EPOC 2 (JFMC49-1601-C5). (2021)
  • Author(s): Tanaka Y, Takeuchi H, Nakashima Y, Nagano H, Ueno T, Tomizuka K, Morita S, Emi Y, Hamai Y, Hihara J, Saeki H, Oki E, Kunisaki C, Otsuji E, Baba H, Matsubara H, Maehara Y, Kitagawa Y, Yoshida K.
  • Journal Title: ESMO Open. Volume: 5 Issue: 5 Pages: 100277-100277
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changing the Dissectable Layer: Novel Thoracoscopic Esophagectomy Method for Lymphadenectomy along the Left Recurrent Laryngeal Nerve. (2020)
  • Author(s): Nakashima Y, Saeki H, Hu Q, Tsuda Y, Zaitsu Y,Hisamatsu Y, Ando K, Kimura Y, Oki E, Mori M.
  • Journal Title: J Am Coll Surg. Volume: 230 Issue: 2 Pages: e1-e6
  • DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2019.10.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASO Author Reflections: Significance of Skeletal Muscle Loss After Esophagectomy for Esophageal Cancer. (2020)
  • Author(s): Nakashima Y, Mori M.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 27 Issue: 2 Pages: 499-499
  • DOI: 10.1245/s10434-019-08010-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Skeletal Muscle Loss After Esophagectomy Is an Independent Risk Factor for Patients with Esophageal Cancer. (2020)
  • Author(s): Nakashima Y, Saeki H, Hu Q, Tsuda Y, Zaitsu Y, Hisamatsu Y, Ando K, Kimura Y, Oki E, Mori M.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 27 Issue: 2 Pages: 492-498
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07850-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multicenter phase II study of SOX plus trastuzumab for patients with HER2+ metastatic or recurrent gastric cancer: KSCC/HGCSG/CCOG/PerSeUS 1501B. (2020)
  • Author(s): Yuki S, Shinozaki K, Kashiwada T, Kusumoto T, Iwatsuki M, Satake H, Kobayashi K, Esaki T, Nakashima Y, Kawanaka H, Emi Y, Komatsu Y, Shimokawa M, Makiyama A, Saeki H, Oki E, Baba H, Mori M.
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol. Volume: 85 Issue: 1 Pages: 217-223
  • DOI: 10.1007/s00280-019-03991-3
  • Peer Reviewed
• [Presentation] フレイル食道癌症例に対する高齢者総合機能評価を用いた治療方針の決定と対策 (2022)
  • Author(s): 中島雄一郎、西嶋智洋、進勇輝、塩川桂一、藤本禎明、上原英雄、杉山雅彦、山本学、 森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 75歳以上のcStageⅡ/Ⅲ食道癌に対する術前治療導入例の治療成績 (2022)
  • Author(s): 中島雄一郎、西嶋智洋、塩川桂一、進勇輝、藤本禎明、上原英雄、杉山雅彦、山本学、 森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第76回日本食道学会学術集会
• [Presentation] EORTC QLO C-30とOES18の治療方針決定ツールとしての意義 (2022)
  • Author(s): 中島雄一郎、永井太一朗、塩川桂一、進勇輝、岩永彩子、藤本禎明、財津瑛子、杉山雅彦、山本学、森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第75回日本胸部外科学会定期学術集会
• [Presentation] cStageⅡ以上の高齢食道癌症例に対する術前治療導入の意義 (2022)
  • Author(s): 中島雄一郎、西嶋智洋、塩川桂一、進勇輝、藤本禎明、上原英雄、杉山雅彦、山本学、 森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第30回日本消化器関連学会週間JDDW2022
• [Presentation] 安全性に配慮した高齢食道癌症例に対する治療戦略 (2022)
  • Author(s): 中島雄一郎、西嶋智洋、塩川桂一、進勇輝、岩永彩子、山本学、森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第73回日本気管食道科学会総会
• [Presentation] 局所進行食道癌に対する導入療法後の気管浸潤の評価と検討 (2021)
  • Author(s): 中島雄一郎、塩川桂一、進勇輝、藤本禎明、上原英雄、杉山雅彦、山本学、森田勝、 藤也寸志
  • Organizer: 第72回日本気管食道科学会総会
• [Presentation] 食道癌に対する開胸手術と胸腔鏡手術の長期成績への影響に関する後方視的検討 (2021)
  • Author(s): 中島雄一郎、塩川桂一、進勇輝、中ノ子智徳、杉山雅彦、上原英雄、太田光彦、森田勝、 森正樹、藤也寸志
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 食道癌症例に対する高齢者総合機能評価の取り組みと治療方針決定への影響に関する検討 (2021)
  • Author(s): 中島雄一郎、西嶋智洋、塩川桂一、進勇輝、中ノ子智徳、上原英雄、杉山雅彦、太田光彦、 森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第75回日本食道学会学術集会
• [Presentation] 食道癌に対する食道亜全摘術後の長期成績における胸腔鏡と開胸アプローチの比較 (2021)
  • Author(s): 中島雄一郎、塩川桂一、進勇輝、藤本禎明、上原英雄、杉山雅彦、山本学、森田勝、 藤也寸志
  • Organizer: 第74回日本胸部外科学会定期学術集会
• [Presentation] 再建経路（胸骨後経路と後縦隔経路）による食道癌術後の栄養学的指標の変化 (2020)
  • Author(s): 中島雄一郎、進勇輝、中ノ子智徳、上原英雄、杉山雅彦、太田光彦、森田勝、藤也寸志
  • Organizer: 第73回日本胸部外科学会
• [Presentation] 微細解剖に基づく剥離層の乗り換えを意識した左上縦隔郭清の工夫 (2020)
  • Author(s): 中島 雄一郎、蓮田 博文、栗山 直剛、古賀 直道、酒井 陽玄、宮下 優、松岡 弘也、藤本 禎明、家守 智大、野中 謙太朗、春田 泰宏、胡 慶江、財津 瑛子、津田 康雄、久松 雄一、安藤 幸滋、木村 和恵、沖 英次、森 正樹
  • Organizer: 第120回日本外科学会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌先進部におけるDesmoplastic Reactionの意義 (2020)
  • Author(s): 酒井 陽玄、中島 雄一郎、蓮田 博文、栗山 直剛、古賀 直道、宮下 優、家守 智大、野中 謙太朗、春田 泰宏、藤本 禎明、松岡 弘也、胡 慶江、財津 瑛子、津田 康雄、久松 雄一、安藤 幸滋、木村 和恵、沖 英次、森 正樹
  • Organizer: 第120回日本外科学会
• [Presentation] 食道切除再建術における組織血流カメラによる胃管血流評価の有用性の検討 (2020)
  • Author(s): 春田泰宏,中島雄一郎,池田哲夫,蓮田博文,古賀直道,宮下優,酒井陽玄,家守智大,栗山直剛,野中謙太朗,藤本禎明,松岡弘也,胡慶江,津田康雄,久松 雄一,安藤幸滋,木村和恵,沖英次, 森正樹.
  • Organizer: 第120回日本外科学会
• [Presentation] 左反回神経麻痺の防止と郭清精度の向上を目指して定型化した胸腔鏡下左上縦隔リンパ節郭清手技 (2020)
  • Author(s): 中島雄一郎,胡慶江,財津瑛子,津田康雄,久松雄一,安藤幸滋,木村和恵,沖英次,森正樹.
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会