| Project/Area Number |
20K09391
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
KANEMATSU Yasuhisa 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (90363142)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高木 康志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (40312227)
八木 謙次 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80551837)
多田 恵曜 徳島大学, 病院, 特任講師 (30547964)
島田 健司 徳島大学, 病院, 講師 (60624351)
高麗 雅章 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (60794013)
宮本 健志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (80585000)
四方 英二 川崎医科大学, 医学部, 講師 (30813315)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | Inflammasome / NLRP3 / sirtuin / ERa / 脳動脈瘤破裂 / NLRP3 inflammasome / 脳動脈瘤 / Sirtuin / くも膜下出血 / NLRP3 inflammasome |
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| Outline of Research at the Start |
脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血は約30％が致死し、生命予後も悪く、現在の医療水準においても社会復帰率が50%に満たない疾病の一つである。現在、画像診断の向上により、発生件数が増加しているが、増大・破裂予防には外科治療しかなく、合併症などの問題があるため新規に有効な薬物治療法などの開発が切望されている。本研究では脳動脈瘤破裂ラットモデルにおいて、エストロゲン欠乏の有無による破裂頻度への影響を解析し、エストロゲン欠乏が未破裂脳動脈瘤発生と同様に破裂にも影響することを明らかにし、破裂に至るメカニズムとしてエストロゲン受容体、inflammasome sirtuin の役割について調べる。
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| Outline of Final Research Achievements |
Subarachnoid hemorrhage due to intracranial aneurysm (IA) rupture is a devastating event. In estrogen deficient and hypertensive (OVX+/HT) aneurysm model rats, the frequency of IA rupture was significantly higher than in non OVX/HT rats. In the left posterior cerebral artery prone to rupture in OVX+/HT rats, the mRNA levels of estrogen receptor (ER)αand sirtuin (Sirt1) were decreased, and the mRNA levels of NLRP3 inflammasome and interleukin-1β (IL-1β), and matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) were elevated. Treatment with an ER modulator, bazedoxifene normalized the expression of these proteins and improved SAH-free survival. In human cerebral vascular cell lines. the depletion of ERα and Sirt1 and the accumulation of NLRP3 were counteracted by estradiol or an ERαagonist. This work represents that the depletion of ERα and Sirt1 may contribute to activation of the NLRP3/IL-1β/MMP-9 pathway, facilitating the rupture of IAs under E2- condition.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
閉経期以後に脳動脈瘤破裂をきたし易い女性のERαを介した作用について培養した脳血管内皮細胞又は平滑筋細胞を用い、エストロゲンの存在／非存在下で、エストロゲン受容体βの発現と炎症性変化の指標としてNLRP3、その防御的役割を果たす可能性のあるsirt1の発現を解析, 17β-estradiol, ERα作動薬のPPT(4,4',4''-(4-Propyl-[1H]-pyrazole-1,3,5-triyl) trisphenol)依存的、エストロゲン受容体ERα作動薬DPN (Diarylpropionitrile)非依存的に抗炎症作用により血管保護的に作用する事を実証し、臨床応用が期待される。
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