Clinical impact of capsaicin cough reflex sensitivity as a biomarker of severe asthma

• Project/Area Number: 20K17219
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 金光 禎寛 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (20765268)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 喘息 / カプサイシン咳感受性 / 生物学的製剤 / 気管支熱形成術 / TRPV1 / 非アレルギー性喘息 / 難治性喘息 / 非type2性喘息

Outline of Research at the Start

アレルゲンを介して生じる好酸球を中心としたtype2気道炎症が喘息の古典的な病態として知られている。近年、気道知覚神経過敏と喘息の病態の関連が報告されており、特に女性、非アレルギー性喘息患者、喘息コントロール不良患者でTRPV1受容体アゴニストであるカプサイシンに対する咳応答の亢進(以下、カプサイシン咳感受性亢進)がみられることが報告されている。難治例の非アレルギー性/非type2性気道炎症の病態を反映するバイオマーカーとしてカプサイシン咳感受性に着目し、本研究を通じて難治性喘息におけるカプサイシン咳感受性の意義を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

下気道のC繊維終末に発現するTRPV-1受容体を介した気道知覚神経過敏と喘息病態の関連が報告されており、カプサイシンに対する咳応答の亢進(以下、カプサイシン咳感受性亢進)は気道知覚神経機能不全を反映する指標と考えられている。難治性喘息の病態を反映するバイオマーカーとしてカプサイシン咳感受性に着目し、本研究を通じて難治性喘息におけるカプサイシン咳感受性の意義を明確にすることを本研究の『問い』とした。
本年度は、重症喘息患者における、１．生物学的製剤による喘息性咳嗽とカプサイシン咳感受性に対する効果、２．気管支熱形成術による喘息性咳嗽とカプサイシン咳感受性に対すること効果を検討した。高用量吸入ステロイドを中心とした抗喘息治療を行っていても頻回に全身ステロイド投与が必要になる例や入院が必要になる例が存在し、こういった例では生物学的製剤や気管支熱形成術が適応となる。１．については、後方視的に生物学的製剤の導入前後における咳症状、喘息コントロールの改善とカプサイシン咳感受性の変化について検討を行った。カプサイシン咳感受性は抗IL-5経路を標的とした薬剤で有意に改善し、その程度は咳関連QoLの改善の程度と相関することを示した。また、カプサイシン咳感受性改善に寄与する因子として、導入前末梢血好酸球高値が抽出された。２．については前向きに症例集積を行い、咳優位型喘息例では全例咳症状の改善、カプサイシン咳感受性の改善を認めた。咳関連QoLの改善の程度は気管支熱形成術によるカプサイシン咳感受性の改善の程度と相関を認めた。以上から、カプサイシン咳感受性の亢進は重症喘息の治療標的となることを示した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度は重症喘息における治療法がカプサイシン咳感受性亢進の改善に有用であることを報告することができた(Ito K, Kanemitsu Y, et al. Targeting the interleukin-5 pathway improves cough hypersensitivity in patients with severe uncontrolled asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2023, 203-208.、Nishiyama H, Kanemitsu Y, et al. Bronchial thermoplasty improves cough hypersensitivity and cough in severe asthmatics. Respir Med 2023. 107303)。

Strategy for Future Research Activity

カプサイシン咳感受性亢進に関連するバイオマーカーの探索を継続中であり、IL-33に加え、胆汁酸に着目している。血清胆汁酸と咳感受性、喘息性咳嗽との関連について評価中である。

Research Products

• [Journal Article] Bronchial thermoplasty improves cough hypersensitivity and cough in severe asthmatics (2023)
  • Author(s): Nishiyama Hirono、Kanemitsu Yoshihiro、Hara Johsuke、Fukumitsu Kensuke、Takeda Norihisa、Kurokawa Ryota、Ito Keima、Tajiri Tomoko、Fukuda Satoshi、Uemura Takehiro、Ohkubo Hirotsugu、Maeno Ken、Ito Yutaka、Oguri Tetsuya、Takemura Masaya、Niimi Akio
  • Journal Title: Respiratory Medicine Volume: 216 Pages: 107303-107303
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2023.107303
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting the interleukin-5 pathway improves cough hypersensitivity in patients with severe uncontrolled asthma (2023)
  • Author(s): Ito Keima、Kanemitsu Yoshihiro、Fukumitsu Kensuke、Tajiri Tomoko、Nishiyama Hirono、Mori Yuta、Fukuda Satoshi、Uemura Takehiro、Ohkubo Hirotsugu、Maeno Ken、Ito Yutaka、Oguri Tetsuya、Takemura Masaya、Niimi Akio
  • Journal Title: Annals of Allergy, Asthma & Immunology Volume: 131 Issue: 2 Pages: 203-208.e1
  • DOI: 10.1016/j.anai.2023.04.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 咳受容体感受性検査 (2023)
  • Author(s): 金光 禎寛
  • Journal Title: Japanese Journal of Allergology Volume: 72 Issue: 10 Pages: 1267-1268
  • DOI: 10.15036/arerugi.72.1267
  • ISSN: 0021-4884, 1347-7935
• [Journal Article] Tiotropium for refractory cough in asthma via cough reflex sensitivity: A randomized, parallel, open-label trial (2023)
  • Author(s): Fukumitsu Kensuke、Kanemitsu Yoshihiro、Kurokawa Ryota、Takeda Norihisa、Tajiri Tomoko、Nishiyama Hirono、Ito Keima、Inoue Yoshitsugu、Yamamoto Sayaka、Mori Yuta、Fukuda Satoshi、Uemura Takehiro、Ohkubo Hirotsugu、Maeno Ken、Ito Yutaka、Oguri Tetsuya、Takemura Masaya、Niimi Akio
  • Journal Title: Annals of Allergy, Asthma & Immunology Volume: Epub Issue: 1 Pages: 59-68.e3
  • DOI: 10.1016/j.anai.2023.03.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional gastrointestinal disorders are associated with capsaicin cough sensitivity in severe asthma (2023)
  • Author(s): Ito Keima、Kanemitsu Yoshihiro、Kamiya Takeshi、Fukumitsu Kensuke、Takeda Norihisa、Tajiri Tomoko、Kurokawa Ryota、Nishiyama Hirono、Yap Jennifer、Fukuda Satoshi、Uemura Takehiro、Ohkubo Hirotsugu、Maeno Ken、Ito Yutaka、Oguri Tetsuya、Takemura Masaya、Niimi Akio
  • Journal Title: Allergology International Volume: 72 Issue: 2 Pages: 271-278
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.08.009
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reflux-related symptoms reflect poor asthma control and the presence of airway neuronal dysfunction (2022)
  • Author(s): Kurokawa Ryota、Kanemitsu Yoshihiro、Fukumitsu Kensuke、Takeda Norihisa、Tajiri Tomoko、Nishiyama Hirono、Yap Jennifer Maries、Ito Keima、Fukuda Satoshi、Uemura Takehiro、Ohkubo Hirotsugu、Maeno Ken、Ito Yutaka、Oguri Tetsuya、Takemura Masaya、Niimi Akio
  • Journal Title: Allergology International Volume: 71 Issue: 3 Pages: 318-324
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.12.003
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characteristics of the European Thoracic Society/American Thoracic Society severe asthma definition as a determinant of future use of biologics/bronchial thermoplasty (2022)
  • Author(s): Hirono Nishiyama,* Yoshihiro Kanemitsu,* Kensuke Fukumitsu, Norihisa Takeda, Ryota Kurokawa, Tomoko Tajiri, Keima Ito, Jenifer Maries Go Yap, Satoshi Fukuda, Takehiro Uemura, Hirotsugu Ohkubo, Ken Maeno, Yutaka Ito, Tetsuya Oguri, Masaya Takemura and Akio Niimi
  • Journal Title: Asia Pac Allergy. Volume: - Issue: 2 Pages: e13-e13
  • DOI: 10.5415/apallergy.2022.12.e13
• [Journal Article] Increased Capsaicin Sensitivity in Severe Asthmatics Associated with Worse Clinical Outcome (2020)
  • Author(s): Kanemitsu Yoshihiro、Fukumitsu Kensuke、Kurokawa Ryota、Takeda Norihisa、Suzuki Motohiko、Yap Jennifer、Nishiyama Hirono、Tajiri Tomoko、Fukuda Satoshi、Uemura Takehiro、Ohkubo Hirotsugu、Maeno Ken、Ito Yutaka、Oguri Tetsuya、Takemura Masaya、Niimi Akio
  • Journal Title: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume: 201 Issue: 9 Pages: 1068-1077
  • DOI: 10.1164/rccm.201911-2263oc
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Bronchial thermoplasty improves cough hypersensitivity and cough in patients with severe asthma (2023)
  • Author(s): Y Kanemitsu1, H Nishiyama1, J Hara2, K Fukumitsu1, N Takeda1, R Kurokawa1, K Ito1, T Tajiri1, S Fukuda1, T Uemura1, H Ohkubo1, K Maeno1, Y Ito1, T Oguri1, M Takemura1, A Niimi1
  • Organizer: British Thoracic Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 機能性消化管障害合併重症喘息と気道知覚神経過敏についての後方視的検討 (2021)
  • Author(s): 伊藤圭馬、金光禎寛ら他
  • Organizer: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] Hydrogen sulfide in serum or sputum supernatant as a biomarker for cough reflex sensitivity in patients with asthma (2021)
  • Author(s): Fukumitsu K, Kanemitsu Y et al.
  • Organizer: 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • Int'l Joint Research