Single-cell analysis of neurons involved in social behavior and the development of technology for manipulating its activity

• Project/Area Number: 20K21464
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 46:Neuroscience and related fields
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture
• Principal Investigator: Nakazawa Takanobu 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
• Project Period (FY): 2020-07-30 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2021: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 自閉スペクトラム症 / 社会行動 / 疾患モデルマウス / 単一細胞解析 / 神経回路操作

Outline of Research at the Start

自閉症は、社会的関係等に障害が認められる頻度が高い神経発達障害の1つである。病態の分子メカニズムはほとんど不明であり、多数の患者を説明できる明確な分子病因は同定されていない。本研究では、野生型マウスおよび申請者が独自に開発した「妥当性の高い」ヒト型自閉症モデルマウス群を用いて、単一細胞レベルの解析を実施し、社会行動の制御に関わる神経細胞の機能解析、および社会行動を制御する神経回路の同定および同定した回路の操作の基盤技術を開発する。

Outline of Final Research Achievements

The molecular mechanisms of the pathogenesis of autism spectrum disorders are largely unknown. To date, the certain molecular etiology has not been identified that can explain a large number of patients with autism spectrum disorders. The aim of this study was to analyze the neuronal functions involved in the control of social behavior and to identify the neural circuits that regulate social behavior. During the study period, the following results were identified. (1) We found that oxytocin restores abnormal social behavior in POGZ mutant mice, a mouse model of autism spectrum disorder. 2) We found that POGZ binds to the promoter of the oxytocin receptor gene and regulates its expression. (3) We found that the activity of anterior cingulate cortex neurons activated by social activities is important for the regulation of social behavior in mice.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

自閉スペクトラム症は社会的関係等に障害が認められる頻度が高い神経発達障害の1つであり、その解決が求められているが、病態の分子メカニズムはほとんど不明であり、多数の患者を説明できる明確な分子病因は同定されていない。本研究により、自閉スペクトラム症の中核症状である社会的関係の障害の分子病態の一端を単一細胞レベルで明らかにすることができた。本研究の成果は、自閉スペクトラム症の治療を可能にする戦略の構築に資するものであり、社会的急務の中枢疾患の解決を加速する点で学術的・社会的意義が大きいものである。

Research Products

• [Journal Article] Oxytocin ameliorates impaired social behavior in a mouse model of 3q29 deletion syndrome (2022)
  • Author(s): Takemoto Tomoya、Baba Masayuki、Yokoyama Kazumasa、Kitagawa Kohei、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Mori Daisuke、Ozaki Norio、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 15 Issue: 1 Pages: 26-26
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00915-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autism-associated ANK2 regulates embryonic neurodevelopment (2022)
  • Author(s): Kawano Shotaro、Baba Masayuki、Fukushima Hotaka、Miura Daiki、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 605 Pages: 45-50
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.058
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modeling schizophrenia with iPS cell technology and disease mouse models (2022)
  • Author(s): Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 175 Pages: 46-52
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.08.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia (2021)
  • Author(s): Yamamoto Kana、Kuriu Toshihiko、Takuma Kazuhiro、Ono Fumihito、Matsumoto Naomichi、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 11 Issue: 1 Pages: 548-548
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01676-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intranasal oxytocin administration ameliorates social behavioral deficits in a POGZWT/Q1038R mouse model of autism spectrum disorder (2021)
  • Author(s): Kitagawa Kohei、Matsumura Kensuke、Baba Masayuki、Kondo Momoka、Takemoto Tomoya、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 14 Issue: 1 Pages: 56-56
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00769-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipocalin-type prostaglandin D synthase regulates light-induced phase advance of the central circadian rhythm in mice (2020)
  • Author(s): Kawaguchi, C., Shintani, N., Hayata-Takano, A., Hatanaka, M., Kuromi, A., Nakamura, R., Yamano, Y., Shintani, Y., Nagai, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Okuno, Y., Urade, Y., Hirai, H., Nagata, K., Nakamura, M., Narumiya, S., Nakazawa, T., Kasai, A., Ago, Y., Takuma, K., Baba, A., and Hashimoto, H.
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 3 Issue: 1 Pages: 557-557
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01281-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of the VPAC2 Receptor Impairs Axon Outgrowth and Decreases Dendritic Arborization in Mouse Cortical Neurons by a PKA-Dependent Mechanism (2020)
  • Author(s): Takeuchi Shuto、Kawanai Takuya、Yamauchi Ryosuke、Chen Lu、Miyaoka Tatsunori、Yamada Mei、Asano Satoshi、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Yano Koji、Horiguchi Naotaka、Nakagawa Shinsaku、Takuma Kazuhiro、Waschek James A.、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 14 Pages: 521-532
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00521
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 胎生期の脳発達における自閉スペクトラム症関連遺伝子産物ANK2の機能解析 (2022)
  • Author(s): 河野 翔太郎、馬場 優志、福島 穂高、三浦 大樹、橋本 均、中澤 敬信
  • Organizer: 日本薬学会第１４２回年会
• [Presentation] 環境エンリッチメントがマウス脳機能に与える影響及びその分子メカニズム (2022)
  • Author(s): 秋本 祐弥、奥山 灯、福島 穂高、三浦 大樹、中澤 敬信
  • Organizer: 日本薬学会第１４２回年会
• [Presentation] 自閉スペクトラム症関連遺伝子産物ANK2の脳発達における機能解析 (2021)
  • Author(s): 河野 翔太郎, 馬場 優志, 橋本 均, 中澤 敬信
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] "POSTSYNAPTIC STRUCTURE FORMATION OF HUMAN IPS CELL-DERIVED NEURONS TAKES LONGER THAN PRESYNAPTIC FORMATION DURING NEURAL DIFFERENTIATION IN VITRO" (2021)
  • Author(s): Kazuyuki Togo, Hayato Fukusumi, Tomoko Shofuda, Hiroshi Ohnishi, Hiroyuki Yamazaki, Mariko K. Hayashi, Nana Kawasaki, Nobuyuki Takei, Takanobu Nakazawa, Yumiko Saito, Kousuke Baba, Hitoshi Hashimoto, Yuko Sekino, Tomoaki Shirao, Hideki Mochizuki, Yonehiro Kanemura
  • Organizer: International sympoium Tokyo 2021, ISSCR
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Overexpression of VIPR2 in neurons causes defects in dendritic growth and cognitive impairment (2021)
  • Author(s): Tatsunori Miyaoka, Lu Chen, Mei Yamada, Daichi Koan, Satoshi Asano, Kenji Ishimoto, Shinsaku Nakagawa, Atsuko Hayata, Takanobu Nakazawa, Akihiro Harada, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
  • Organizer: 7th Congress of AsCNP 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患の分子病態研究 (2021)
  • Author(s): 中澤敬信
  • Organizer: 第117回 日本精神神経学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患のトランスレーショナル研究 (2021)
  • Author(s): 中澤敬信
  • Organizer: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会 BPNP
  • Invited
• [Presentation] オキシトシンの鼻腔内投与はPOGZ-Q1038R点変異マウスの社会性行動異常を改善する (2021)
  • Author(s): 北川 航平，松村 憲佑，馬場 優志，近藤 百香，竹本 智哉，永安 一樹，吾郷 由希夫，笠井 淳司，田熊一敞，橋本 均，中澤 敬信
  • Organizer: 第94回 日本薬理学会年会
• [Presentation] ヒトiPS細胞技術を用いた精神疾患および発達障害モデルの開発 (2021)
  • Author(s): 中澤敬信
  • Organizer: 第94回 日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] 疾患iPS細胞を用いた精神疾患の分子病態研究 (2020)
  • Author(s): 中澤敬信
  • Organizer: NPBPPP2020 合同大会
  • Invited