Elucidation of transcriptional regulatory mechanisms Involved in the development of heart failure with epigenetic changes

• Project/Area Number: 20K22714
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0801:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: The University of Tokushima (2021); University of Shizuoka (2020)
• Principal Investigator: FUNAMOTO Masafumi 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (40882064)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 心不全 / エピジェネティクス / ヒストン / BRG1 / TAC / p３００

Outline of Research at the Start

様々な疾患の発症メカニズムにおいて、ヒストンの翻訳後修飾をはじめとしたエピジェネティックな転写制御機構が注目されている。我々はこれまでに、心肥大期から心不全期にヒストンのアセチル化修飾部位が変化すること、この変化においてクロマチンリモデリング因子のBRG1とヒストンアセチル化酵素であるp300との結合が増加することを見出した。しかし、ヒストンのアセチル化におけるBRG1の詳細な役割については検討されていない。本研究では、心不全発症時におけるBRG1によるヒストンのアセチル化修飾部位の変化を介したエピジェネティックな転写制御機構の解明を目的とした。

Outline of Final Research Achievements

This study aims to elucidate how the chromatin remodeling factor BRG1 is involved in the changes in histone acetylation modification sites in the transition from cardiac hypertrophy to heart failure. We found that inhibitors of BRG1 suppressed cardiomyocyte hypertrophy, H3K122 acetylation, and H3K9 acetylation in cultured cardiomyocytes. Furthermore, we found that BRG1 inhibitors ameliorated the progression of heart failure in TAC-induced heart failure.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

心疾患は日本人の死亡原因第2位であり、なかでも心不全はあらゆる心疾患の最終像である。これまで多くの研究が行われているが、未だ心不全の根治的な治療法は確立されていない。そのため、心不全の新たな治療標的を解明することが求められている。本研究によりBRG1の阻害により心不全の進展が抑制されることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Histone Acetylation Domains Are Differentially Induced during Development of Heart Failure in Dahl Salt-Sensitive Rats (2021)
  • Author(s): Funamoto Masafumi、Sunagawa Yoichi、Katanasaka Yasufumi、Shimizu Kana、Miyazaki Yusuke、Sari Nurmila、Shimizu Satoshi、Mori Kiyoshi、Wada Hiromichi、Hasegawa Koji、Morimoto Tatsuya
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 4 Pages: 1771-1771
  • DOI: 10.3390/ijms22041771
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The Interaction of the p300 with the BRG1 Increases the Acetylation levels of the H3K122 in Heart Failure (2022)
  • Author(s): 船本 雅文
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 心不全発症におけるヒストンのアセチル化修飾部位の変化を介した転写制御機構の解明 (2021)
  • Author(s): 船本 雅文
  • Organizer: 第 28 回市大フォーラム
• [Presentation] 心不全時にp300/BGR1複合体形成によりヒストンのアセチル化修飾部位は変遷した (2020)
  • Author(s): Masafumi Funamoto, Yoichi Sunagawa, Ayumi Katayama, Kana Shimizu, Mai Gempei, Yasufumi Katanasaka, Yusuke Miyazaki, Nurmila Sari, Satoshi Shimizu, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • Organizer: 第24回日本心不全学会学術集会
• [Presentation] 心不全発症時におけるBRG1/p300の複合体形成がヒストン球状ドメインのアセチル化に関与していた (2020)
  • Author(s): 船本雅文, 砂川陽一, 刀坂泰史, 清水果奈, 宮崎雄輔, Sari NURMILA, 清水聡史, 和田啓道, 長谷川浩二, 森本達也
  • Organizer: 日本薬学会第140年会