ATF3による成人T細胞白血病細胞運命制御

• Project/Area Number: 21591211
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Hematology
• Research Institution: University of the Ryukyus
• Principal Investigator: 森 直樹 University of the Ryukyus, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10220013)
• Project Period (FY): 2009 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2010)
• Budget Amount: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2010: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2009: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: HTLV-1 / ATL / ATF3 / CREB / Jun / LTR / シグナル伝達 / 発現制御

Research Abstract

HTLV-1はCD4^+T細胞に感染後、長い潜伏期間を経て成人T細胞白血病(ATL)を引き起こすが、発がん機構の全貌はいまだ明らかになっていない。ATF3はATF/CREBファミリーに属する塩基性ロイシンジッパー(bZip)構造の転写因子である。このファミリーの転写因子は、細胞内外の刺激に対して迅速に反応する初期応答遺伝子であり、結合配列TGACGT(C/A)(G/A)を介して標的遺伝子の転写制御を行い、生体応答のgatewayとして機能している。ATF3は、bZip構造を介して、c-Jun、ATF2、JunB、JunDなどと複合体をつくり、ATF/CREモチーフやAP-1配列をもつ遺伝子プロモーターの転写制御を行う。ATF3はがん遺伝子としての性質をもつが、がん抑制遺伝子として作用するという報告もあり、細胞依存性に細胞増殖と細胞死という2つの異なる細胞運命に関与する。HTLV-1による発がん機構へのATF3の関与を調べるために種々のT細胞株におけるATF3の発現をmRNAおよびタンパク質レベルで検討したところ、HTLV-1感染T細胞株で特異的にATF3の発現が亢進していた。健常人PBMCとCD4^+T細胞では発現がみられなかったが、PHA刺激PBMCには発現が観察され、ATL症例のPBMCにも発現がみられた。ATL症例のリンパ節や浸潤皮膚組織のATL細胞の核にATF3の発現がみられた。ATF3遺伝子にはP1とP2の2種類のプロモーターが存在するが、HTLV-1感染T細胞株やATL細胞は2つのプロモーターで制御されていた。HTLV-1感染やTaxによりATF3のP1およびP2プロモーターは活性化された。P2プロモーターの解析より、Tax応答領域は-92/-84bpにあるATF/CREモチーフであり、HTLV-1感染T細胞株、ATL細胞、Tax発現T細胞株の核抽出液ではこの配列にATF1/ATF2/ATF3/CREB1/c-Jun/JunB/JunDの結合が観察された。Taxはp38、JNK、ERKの活性化を誘導し、これら3種のMAPKの各阻害剤はHTLV-1感染T細胞株におけるATF3の発現を抑制した。さらに、p38やCREBの優性抑制変異体はTax誘導性ATF3プロモーター活性や感染T細胞株におけるATF3プロモーター活性を阻害した。ATF3遺伝子ノックダウンは感染T細胞株の増殖を特異的に抑制し、ATF3の標的遺伝子GADD153の発現やBakの発現を増強し、Bcl-2の発現を抑制した。ATF3はTax依存性のHTLV-1のLTRプロモーター活性を増強し、ATF3遺伝子ノックダウンは感染T細胞株のTaxの発現を抑制した。

Research Products

• [Journal Article] MicroRNA miR-146a is induced by HTLV-1 Tax and increases the growth of HTLV-1-infected T-cells (2010)
  • Author(s): Mariko Tomita
  • Journal Title: International Journal of Cancer (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aurora kinase inhibitor AM 1152 negatively affects the growth and survival of HTLV-1-infected T lymphocytes in vitro (2010)
  • Author(s): Mariko Tomita
  • Journal Title: International Journal of Cancer (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aurora A selective inhibitor MLN8237 suppresses the growth and survival of HTLV-1-infected T cells in vitro (2010)
  • Author(s): Mariko Tomita
  • Journal Title: Cancer Science (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of Aurora A by loss of CHFR gene expression increases the growth and survival of HTLV-1-infected T cells through enhanced NF-κB activity (2009)
  • Author(s): Mariko Tomita
  • Journal Title: International Journal of Cancer 124 Pages: 2607-2615
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-adult T-cell leukemia/lymphoma effects of indole-3-carbinol (2009)
  • Author(s): Yoshiaki Machijima
  • Journal Title: Retrovirology 6 Pages: 7-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human T-cell leukemia virus type I-mediated repression of PDZ-LIM domain-containing protein 2 involves DNA methylation but independent of the viral oncoprotein Tax (2009)
  • Author(s): Pengrong Yan
  • Journal Title: Neoplasia 11 Pages: 1036-1041
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell signaling modifiers for molecular targeted therapy in ATLL (2009)
  • Author(s): Naoki Mori
  • Journal Title: Frontiers in Bioscience 14 Pages: 1479-1489
  • NAID: 120001374979
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 森直樹
  • Journal Title: 標準微生物学(レトロウイルスと感染症) Pages: 468-482
• [Presentation] HTLV-1 infection dysregulates cellular microRNA expression in T lymphocytes (2009)
  • Author(s): 富田真理子
  • Organizer: 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2009
  • Place of Presentation: Denver, Colorado, U.S.A.
• [Presentation] Caveolin-1 expression in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): 澤田茂樹
  • Organizer: 14th International Conference on Human Retrovirology
  • Place of Presentation: Salvador, Brasil
• [Presentation] High constitutive expression of ATF-3 in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): Sawako Nakachi
  • Organizer: 14th International Conference on Human Retrovirology
  • Place of Presentation: Salvador, Brasil
• [Presentation] Expression of activation-induced cytidine deaminase in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): 石川千恵
  • Organizer: 14th International Conference on Human Retrovirology
  • Place of Presentation: Salvador, Brasil
• [Presentation] Aberrant expression of the transcription factor Twist in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): 丹治弘江
  • Organizer: 14th International Conference on Human Retrovirology
  • Place of Presentation: Salvador, Brasil
• [Presentation] Oral administration of polysaccharide fucoidan can induce a significant decrease of proviral DNA load in patients with HAM/TSP (2009)
  • Author(s): Katsunori Takahashi
  • Organizer: 14th International Conference on Human Retrovirology
  • Place of Presentation: Salvador, Brasil
• [Presentation] Targeting the microRNA in the treatment of adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): 富田真理子
  • Organizer: 4th Medical Biotech Forum
  • Place of Presentation: Dalian, China
• [Presentation] Targeting Bcl-2 family proteins in adult T-cell leukemia/lymphoma : in vitro and in vivo effects of a novel Bcl-2 family inhibitor ABT-737 (2009)
  • Author(s): Kenji Ishitsuka
  • Organizer: 51st Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • Place of Presentation: New Orleans, Louisiana, U.S.A.
• [Presentation] Caveolin-1 expression in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): 澤田茂樹
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [Presentation] Expression of activation-induced cytidine deaminase in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): 石川千恵
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [Presentation] Aberrant expression of the bHLH transcription factor Twist in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): 丹治弘江
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [Presentation] Aberrant expression of bZip transcription factor ATF3 in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): Sawako Nakachi
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [Presentation] HTLV-1 Tax dysregulates cellular miR-146a expression in T lymphocytes (2009)
  • Author(s): 富田真理子
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [Presentation] Deacetylase enzymes inhibitor LBH589 induces apoptosis in adult T-cell leukemia cells via activation of RAIDO (2009)
  • Author(s): Hiroo Hasegawa
  • Organizer: 第68回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [Presentation] HTLV-1の発がん機構 (2009)
  • Author(s): 森直樹
  • Organizer: 第50回日本熱帯医学会大会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター
• [Presentation] Caveolin-1 expression in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): 森直樹
  • Organizer: 第71回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府)
• [Presentation] Aberrant expression of ATF-3 in adult T-cell leukemia (2009)
  • Author(s): Sawako Nakachi
  • Organizer: 第71回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府)
• [Presentation] A novel mediating role of ROS-generating Nox5 in growth and survival of HTLV-1-infected T-cells (2009)
  • Author(s): Tomonari Shigemura
  • Organizer: 第71回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府)
• [Presentation] LBH589, a deacetylase enzymes inhibitor, induces apoptosis in adult T-cell leukemia/lymphoma cells (2009)
  • Author(s): Hiroo Hasegawa
  • Organizer: 第71回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府)
• [Presentation] 成人T細胞白血病におけるマイクロRNA miR-155の発現誘導機構と細胞増殖への関与 (2009)
  • Author(s): 富田真理子
  • Organizer: 第57回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル(東京都)
• [Presentation] 成人T細胞白血病におけるシトリンの発現異常 (2009)
  • Author(s): 澤田茂樹
  • Organizer: 第57回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル(東京都)
• [Presentation] 成人T細胞白血病におけるAID遺伝子発現制御機構 (2009)
  • Author(s): 石川千恵
  • Organizer: 第57回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル(東京都)
• [Presentation] 肺胞上皮細胞へのHTLV-1感染におけるICAM-1の発現制御 (2009)
  • Author(s): 名嘉山裕子
  • Organizer: 第57回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル(東京都)
• [Presentation] 糞線虫抗原によるT細胞活性化 (2009)
  • Author(s): 丹治弘江
  • Organizer: 第57回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル(東京都)
• [Presentation] 動脈硬化症におけるHTLV-1感染の影響 (2009)
  • Author(s): 玉城和美
  • Organizer: 第57回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル(東京都)
• [Remarks]
  • URL: http://www.cc.u-ryukyu.ac.jp/~virology/topall/topf.html