| Project/Area Number |
21H02418
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
Sato Yusuke 鳥取大学, 工学研究科, 准教授 (50568061)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2021: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
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| Keywords | ユビキチン / タンパク質分解 / タンパク質複合体 / クライオ電子顕微鏡 / ATPase / 構造予測 / AlphaFold / ユビキチン鎖 |
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| Outline of Research at the Start |
p97は補因子と共にはたらき、主にユビキチン鎖修飾を受けた基質をアンフォールディングすることでプロテアソーム分解へと導き、多様な細胞機能を制御する。p97が多様な役割を持つのは、ユビキチン鎖修飾の様式が多様である事に加え、p97が約30種類の補因子依存的に基質特異性を獲得しているためである。しかし、ほとんどの補因子についてはp97の基質特異性の決定機構は不明である。本研究では多様な補因子によるp97制御機構を解明するため、生化学的な実験とクライオ電子顕微鏡単粒子解析により、多様な補因子によるp97の基質特異性制御機構を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
Proteins that require degradation in the cell are marked with a molecular tag called a “ubiquitin chain”. Proteins modified by ubiquitin chains are first unfolded by enzymes called p97, and then degraded by a proteolytic enzyme complex known as the proteasome. In this study, we identified three adaptors, FAF1, FAF2, and UBXD7, that enhance the activity of p97. Although the structures of these cofactors could not be observed by cryo-electron microscopy, AI-based structure prediction and biochemical experiments revealed part of the mechanism by which these adaptors enhance p97 activity. The results of this study are scheduled to be submitted for publication within fiscal year 2025.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
細胞が健康を保つためには、不要なタンパク質を適切なタイミングで分解することが大切で、これがうまくいかないとアルツハイマー病やがんなどの様々な病気の原因となる。そのため、タンパク質分解がどのようにコントロールされているかを調べることは、病気の原因や新しい治療法を考えるうえで重要である。本研究では、タンパク質分解の最初の過程で、タンパク質をほどく役割をもつp97という分子に注目し、AIを使った構造予測や実験を通じて、p97の働きを助ける分子がどのように作用するかを明らかにした。この成果は、細胞の中でタンパク質分解がどう制御されているかの理解や、関連する病気の原因解明に役立つと考えられる。
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