| Project/Area Number |
21H02646
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
石澤 啓介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60398013)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石澤 有紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40610192)
合田 光寛 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40585965)
相澤 風花 徳島大学, 病院, 特任助教 (80848367)
八木 健太 徳島大学, 病院, 特任助教 (10869085)
新村 貴博 徳島大学, 病院, 特任助教 (50910014)
座間味 義人 岡山大学, 病院, 教授 (70550250)
濱野 裕章 徳島大学, 病院, 特任助教 (10847289)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 大動脈解離 / 大動脈瘤 / 医療ビッグデータ / 感染症 / 抗菌薬 |
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| Outline of Research at the Start |
大動脈解離や大動脈瘤は、致死率が高く緊急性を要することから、その発症予防が重要である。近年抗菌薬の副作用として発症することが示唆されている一方、感染症そのものが大動脈疾患発症を惹起する可能性も報告されている。しかしながらその関連性は未だ明らかになっておらず、治療・予防に繋がる病態解明も進んでいない。そこで本研究では、人工知能 (AI) システム・医療ビッグデータ・基礎生命科学データベースを統合的に解析し、疾患モデル動物を用いた基礎薬理学的な検証を行うことで、感染症と大動脈疾患の包括的な連関解明、さらには予防戦略の確立を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、人工知能 (AI) システム・医療ビッグデータ・基礎生命科学データベースを統合的に解析する「多層的データマイニングアプローチ」に基礎薬理学的手法を融合し、感染症と大動脈疾患の包括的な連関解明、さらには予防戦略の確立を目的とする。そのなかでも致死率が高く緊急性を要する大動脈解離や大動脈瘤に着目し、感染症の罹患歴や抗菌薬による治療に起因する大動脈疾患発症について疫学的な評価を行い、治療・予防に繋がる病態解明を目指す。本年度は、感染症や抗菌薬の投与が大動脈解離・瘤発症のリスク因子となり得るかを明らかにするため、まず、医薬品副作用自発報告データベースとしてFDAに蓄積されているFAERS (FDA Adverse Event Reporting System) および医薬品医療機器総合機構 (PMDA) に報告・蓄積されているJADER (Japanese Adverse Drug Event Report database) を用いて、各種抗菌薬などの投与によって、大動脈疾患発症が増加するか否かについて解析した。さらに、診療報酬情報データベースであるJMDCデータベースを用いて現在、抗菌薬の投与および感染症の罹患歴と大動脈疾患発症の連関解析を実施ししているところである。
また、大動脈解離の病態で何らかの役割を担っていることがこれまでの報告から示唆される分子を網羅的に解析することができる創薬支援AIシステムを用いて、治療標的となりうる分子の探索を実施した。
またin vivo実験を並行して実施している。マウスに抗菌薬を投与し、血管病変に及ぼす影響と、上記創薬支援AIシステムから探索された候補分子に及ぼす影響について検討中である。培養ヒト血管内皮細胞・培養ヒト血管平滑筋細胞でも同様に抗菌薬投与が各種細胞障害マーカー、候補分子の発現変動に及ぼす影響について検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
医薬品副作用自発報告データベース解析の結果、フルオロキノロン系抗菌薬の使用において有意に報告オッズ比が上昇することを確認した。JMDCデータベースでは、抗菌薬投与患者およびICD 10において感染症を診断された患者のレセプトデータを購入し、現在データセットの構築を実施している。フルオロキノロン系抗菌薬の一つであるレボフロキサシンをマウスに単独投与したが、血圧上昇作用は認めず、単独での血管毒性は認めなかった。一方で、培養細胞を用いたin vitroの検討より、レボフロキサシンは内皮細胞傷害マーカーの上昇を惹起することが明らかとなった。
大動脈解離の病態において、内皮障害マーカー分子の遺伝子発現と相関を示す可能性のある遺伝子を、創薬支援AIシステムを用いて網羅的に探索した。すでに遺伝性大動脈解離の原因遺伝子であることが解明されているFBN１やTGFβを含む複数の遺伝子を見出すことに成功した。現在、これらの遺伝子の中でフルオロキノロン系抗菌薬によって影響を受ける可能性がある分子をLINCSなどの遺伝子発現データベースを用いて解析している。
一方で、抗菌薬単独ではマウスにおいて病態を惹起することはなく、感染症の既往あるいはその他の大動脈疾患リスク因子の併存が有害事象発現リスクを高めている可能性が考えられる。そこで、JMDCレセプトデータベースを購入し、感染症と大動脈疾患の相関および、抗菌薬による大動脈疾患に関連する患者背景について明らかにすべく現在解析を進めているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在データ構築を行なっているJMDCレセプトデータベースを用い、多変量解析、コホート解析を実施する。感染症単独による大動脈疾患発症のリスクを評価し、さらに特定の抗菌薬の使用による有害事象としての大動脈疾患発症におけるリスク因子の同定を試みる。
創薬支援AIシステム、LINCSデータベース解析などのin silico研究から抽出された標的分子に対して感染症および抗菌薬が及ぼす影響について、マウス、培養細胞を用いた基礎薬理学的手法から、そのメカニズムについて明らかにする。
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