| Project/Area Number |
21H02844
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
里 直行 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 副センター長 (70372612)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
村山 繁雄 大阪大学, 大学院連合小児発達学研究科, 特任教授(常勤) (50183653)
齊藤 祐子 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60344066)
宮崎 早月 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60452439)
奥崎 大介 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (00346131)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2021: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
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| Keywords | 糖尿病 / 加齢 / 認知症 / アルツハイマー病 / 肥満 / 遺伝子発現 / 老化 |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病や加齢が認知症の後天的危険因子であることが注目されている。本研究では、糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムを多角的に明らかにする。さらにそれらに基づく認知症の新規治療薬の標的分子を同定することを目標とする。βアミロイドやタウを直接標的としない画期的な認知症の創薬がねらいである。本研究においては：
●糖尿病およびADの合併による寿命の短縮化におけるグリア系細胞の役割を明らかにする。
●神経原線維変化の進展に対する糖尿病および加齢の影響を明らかにする。
●βアミロイドに対する生体防御反応の糖尿病および加齢の影響を明らかにする。
●細胞老化のAD病態における役割を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はアルツハイマー病(AD)の危険因子として後天的な糖尿病や加齢に特に着目し、糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムを明らかにし、それに基づく画期的な認知症の創薬を行う。本研究では糖尿病およびADの合併による寿命の短縮化におけるグリア系細胞の役割、神経原線維変化の進展に対する糖尿病および加齢の影響、βアミロイドに対する生体防御反応の糖尿病および加齢の影響を明らかにする。肥満・糖尿病とADの合併によりはじめて発現増加する遺伝子のうち、上位４遺伝子につき、遺伝子欠損マウスを作成し、解析を行っている。昨年度はそのうち、B-cell translocation gene 2 (BTG2)遺伝子につき慢性脳虚血時におけるグリア細胞系の増殖抑制に関与することを報告した。また、βアミロイドやタウへの影響についても検討を行った。その結果、BTG2遺伝子欠失はβアミロイドを増加させることが判明した。またLSS遺伝子はAldh1l1-creマウスとの掛け合わせにより、アストロサイトを含むAldh1l1発現細胞においてconditionalに遺伝子を欠損させると数日で死亡することが判明した。他のDUSP1,Cyr61についても同様の解析をすべく進めている。また米国データベースを用いてAPOE遺伝子型と糖尿病の寿命に対する交互作用、すなわち、糖尿病による寿命短縮はAPOE2や3型では認められるもののAPOE4型では認められないことを報告した。現在、糖尿病に加え、肥満や高血圧についても同様の解析を行っている。肥満は認知機能を低下させるが認知症の発症を抑制することが判明した。剖検脳を用いた研究では肥満があると老人斑が減少していた。興味深いことに肥満・糖尿病合併ADマウスでは老人斑は縮小することが判明した。現在、単一細胞解析(４群、各群n=3)を行って、そのメカニズムを探っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
糖尿病による認知症促進因子の機序解明については肥満・糖尿病合併ADモデルの回収を終了し、現在、免疫組織学的および生化学的解析を進めている。単一細胞解析も４群、各n=3でシークエンスを終了し、現在、解析中である。Btg2 KOマウスに総頸動脈狭窄を行い、本遺伝子がグリア系細胞の増殖には抑制的に、また認知機能には保護的に働くことを論文をJournal of Neuroinflammation誌に報告した。さらにBtg2 KOマウスとAPP過剰発現マウスを交配し、6か月齢で回収、解析したところ、脳内のAβ40がBtg2 KOマウスで有意に増加していた。Cyr61,LSSコンディショナルKOマウス、Dusp1 KOマウスについても解析をすすめた。LSSコンディショナルKOマウスについてはAldh1l1-Creマウスと掛け合わせて、タモキシフェンを投与し、LSS遺伝子を欠損させると５日目あたりで死亡した。そのメカニズムを解析中である。また剖検脳を用いた研究から、脳卒中があるとAＤ病理が少ないという結果が得られた。さらに凝集タウを脳に投与する神経原線維変化伝播モデルを導入し、総頚動脈狭窄モデルを施術したところ、総頚動脈狭窄した群ではタウの伝播が抑制された。現在、このメカニズムを解析中である。ROSA-APPマウスとCamkII-Creの交配を行い、若齢時と高齢時において同じ一定期間、APPを発現させて、行動試験を行ったところ、高齢期のほうが行動異常を来していた。この結果は何らかの老化に関連した現象を示していると考えられる。危険因子間の相互作用の検討については米国臨床データベースを用いてAPOE多型と肥満の認知機能および認知症に対する効果について論文投稿し、現在、リバイス中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
糖尿病による認知症促進因子の機序解明については肥満・糖尿病合併ADモデルマウスの単一細胞解析を含めた解析、Cyr61、LSSコンディショナルノックアウトマウス、Dusp1ノックアウトマウスと家族性変異APPノックインマウスとの交配およびその解析、AD剖検脳における糖尿病の作用の検討を行う。加齢による認知症促進機構の解明については加齢促進マウスにおけるβアミロイドやタウ病理、神経変性の検討、およびROSA-APPマウスを用いた若年期と老年期におけるβアミロイドに対する生体防御反応の変化の検討を行う。危険因子間の相互作用の検討についてはヒト剖検脳の入手、既存データの解析をさらに行っていく。
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