Generation of neuroblastoma patient-derived PDX library covering all subtypes
| Project/Area Number |
21H02880
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
梅田 雄嗣 京都大学, 医学研究科, 講師 (80397538)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
瀧本 哲也 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所小児がん疫学臨床研究センター, 室長 (40393178)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2021: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | 神経芽腫 / 異種移植モデル / 免疫不全マウス |
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| Outline of Research at the Start |
難治性神経芽腫では強力な集学的治療を行っても長期生存率は20～40%に留まり、治療改善の余地が残されている。本研究では、難治性神経芽腫に対する新規治療薬の開発と実用的な薬剤スクリーンニングが実現可能な患者由来異種移植（PDX）モデルを作成することを目的とする。全国の医療機関から収集した難治性神経芽腫の患者検体を超免疫不全マウスへ移植し、生着した腫瘍のサブグループを特定する。さらに、マウス内で大量に増殖された腫瘍を用いて新規治療薬標的を探索し、感受性試験を実施する。最終的には全てのサブグループを網羅したPDXライブラリーを構築し、臨床情報及び薬剤感受性試験データを統合したデータベースを作成する
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は個々の患者の分子病態に立脚した新規治療薬の開発と実用的なin vivo薬剤スクリーンニングが実現可能な難治性神経芽腫患者由来異種移植（PDX）ライブラリーを作成することである。全国の医療機関が参加する日本小児がん研究グループ（JCCG）を母体とした前向き観察研究「神経芽腫患者由来異種移植ライブラリーの構築」を2021年6月より開始した。開始から約2年9ヶ月が経過した時点で、38医療機関が研究に参加し、難治性神経芽腫30症例の新鮮腫瘍組織または骨髄を免疫不全マウスに移植し、うち２つの予後不良なサブグループ群（MYCN増幅、ALK遺伝子異常）の各1例を含む4例でPDXマウスを樹立した。生着した腫瘍は免疫不全マウス内で大量に増幅するとともに、腫瘍細胞の表現型解析及びサブグループの特定を進めている。さらに、小児固形腫瘍観察研究のデータセンターから提供された臨床データを合わせた統合データを作成し、他の研究施設へのPDXマウスの供給体制の整備を進めている。
化学療法及びALK阻害剤に治療抵抗性を示した再発神経芽腫症例において、増悪時の生検組織を免疫不全マウスに移植し、マウス内に生着した腫瘍と患者検体の病理検査により、病理学的特徴が維持されていることを確認した。さらに、RNAシーケンスにより初発時・増悪時検体から新規のBEND5-ALK融合遺伝子、全エクソンシーケンスにより増悪時検体からのみFGFR1遺伝子変異を同定した。PDXはALK阻害剤ロレクチニブに治療抵抗性を示し、その耐性獲得にFGFR1遺伝子変異の付加が関与している可能性が高いことを明らかにした。今後は、ALK阻害剤とFGFR阻害剤の併用療法による耐性克服効果の検証や、シングルセルRNAシーケンスによるALK遺伝子異常を有する神経芽腫の治療抵抗性クローンの出現形式の解析を進めて行く予定である。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Inhibition of the galactosyltransferase C1GALT1 reduces osteosarcoma cell proliferation by interfering with ERK signaling and cell cycle progression2024
Author(s)
Watanabe K, Watanabe K, Tasaka K, Ogata H, Kato S, Ueno H, Umeda K, Isobe T, Kubota Y, Sekiguchi M, Kimura S, Sato Otsubo A, Hiwatari M, Ushiku Tm Kato M, Oka A, Miyano S, Ogawa S, Takita J.
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Journal Title
Cancer Gene Therapy
Volume: -
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] High-dose carboplatin-irinotecan-temozolomide is an effective salvage chemotherapy for relapsed or refractory neuroblastoma.2023
Author(s)
Kobushi H, Saida S, Umeda K, Iwai A, Kozuki K, Kubota H, Tanaka K, Obu S, Uchihara Y, Tasaka K, Kato I, Hiramatsu H, Takita J.
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Journal Title
Pediatr Blood Cancer
Volume: 70
Issue: 7
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CD146 is a potential immunotarget for neuroblastoma2021
Author(s)
Obu S, Umeda K, Ueno H, Sonoda M, Tasaka K, Ogata H, Kozuki K, Nodomi S, Saida S, Kato I, Hiramatsu H, Okamoto T, Ogawa E, Okajima H, Morita K, Kamikubo Y, Kawaguchi K, Watanabe K, Iwafuchi H, Yagyu S, Iehara T, Hosoi H, Nakahata T, Adachi S, Uemoto S, Heike T, Takita J
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 112
Issue: 11
Pages: 4617-4326
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 共通の細胞起源から生じた,FGFR1変異/増幅を有する神経芽腫/褐色細胞腫の複合腫瘍2022
Author(s)
田坂 佳資, 上野 浩生, 山崎 夏維, 奥野 高裕, 磯部 知弥, 木村 俊介, 梅田 雄嗣, 原 純一, 小川 誠司, 滝田 順子
Organizer
第125回日本小児科学会学術集会
Related Report
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