| Project/Area Number |
21H04827
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
Akashi Koichi 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 光次 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20571764)
菊繁 吉謙 九州大学, 大学病院, 講師 (40619706)
森 康雄 九州大学, 大学病院, 助教 (90573345)
仙波 雄一郎 九州大学, 大学病院, 助教 (90816787)
宮本 敏浩 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70343324)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥42,120,000 (Direct Cost: ¥32,400,000、Indirect Cost: ¥9,720,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2022: ¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000)
Fiscal Year 2021: ¥15,340,000 (Direct Cost: ¥11,800,000、Indirect Cost: ¥3,540,000)
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| Keywords | TIM-3 / 白血病幹細胞 / 急性骨髄性白血病 / 代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らは、ヒト急性骨髄性白血病 (AML) 幹細胞にTIM-3分子が特異的に発現し、AML幹細胞はTIM-3のリガンドGalectin-9を分泌することで恒常的なTIM-3シグナルが生じていることを報告した。現在では、TIM-3シグナルを遮断する抗ヒトTIM-3抗体によるAML/MDS治療は、その有効性を検証するPhase3 studyが始まっている。本研究においては、臨床応用が目前に迫ったヒト白血病幹細胞におけるTIM-3分子の機能について、白血病幹細胞特異的なTIM-3シグナル下流分子の同定および、幹細胞性維持に寄与する分子メカニズムの詳細な解明に取り組む。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we sought to clarify the function of TIM-3, a human leukemic stem cells (LSCs)-specific surface molecule in AML. We identified HCK and p-120 catenin as LSCs-specific signaling molecules involved in TIM-3-signaling in AML. TIM-3/HCK/p-120cateni molecules constitutively activate canonical Wnt/β-catenin pathway to maintain the stemness via TIM-3/Gal-9 autocrine loop. We further found the branched chain amino acids (BCAAs) metabolism pathway as a critical metabolic mechanism underlying the maintaining the stemness of AML via regulating PRC2 function in TIM-3+LSCs. Regarding the clinical significance of TIM-3 as a marker for measurable residual disease (MRD), we retrospectively analyzed the frequencies of TIM-3+ cells within CD34+ CD38- stem cell fraction early after allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT). Our cohort study revealed that the frequency of TIM-3+LSCs strongly correlated with the relapse risk after allo-SCT.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究の遂行により、TIM-3シグナルの全体像を明らかにすることができた。TIM-3分子はT細胞においてはPD-1とともに免疫チェックポイント分子として、T細胞への抑制性のシグナルを生じるとされてきた。しかしながら、AML細胞、特にヒト白血病幹細胞においては幹細胞性維持に必要なcanonical Wnt/βcatenin経路を制御する重要なシグナル分子であることを証明し、同一のTIM-3分子であっても下流のシグナル分子の違いにより、その機能が大きく変化することが明らかとなった。TIM-3を標的とした新規治療が臨床応用を目指す場合に、本研究の果たした意義は大きいと考えられる。
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