| Project/Area Number |
21H04831
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山本 浩文 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30322184)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安藤 幸滋 九州大学, 大学病院, 助教 (20608864)
中川 貴之 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (40447363)
赤井 周司 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60192457)
横山 雄起 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60615714)
森 正樹 東海大学, 医学部, 特任教授 (70190999)
伊藤 心二 九州大学, 大学病院, 講師 (90382423)
江口 英利 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90542118)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥42,250,000 (Direct Cost: ¥32,500,000、Indirect Cost: ¥9,750,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
Fiscal Year 2022: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
Fiscal Year 2021: ¥14,950,000 (Direct Cost: ¥11,500,000、Indirect Cost: ¥3,450,000)
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| Keywords | 微小環境 / インテグリン / sCA / ICG / 高分子製剤 / ナノ粒子 / 癌間質 / 腫瘍間質 / 高分子薬剤 / 効果増強 |
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| Outline of Research at the Start |
日本人の死因のトップは癌であり、膵癌の５年生存率は6-7% しかない。最新医療の免疫チェックポイント阻害剤「オプジーボ」の奏効率は20%に留まり、CAR-T細胞療法「キムリア」は急性白血病や悪性リンパ腫に対しては著効するが、固形癌に対する効果は乏しい。固形癌の治療を困難にしているのは、癌細胞を取り巻く堅固な間質のバリアによって投与された薬の一部しか腫瘍細胞に到達しないという問題である。本研究課題では、これまでに開発してきたドラッグデリバリー技術を更に進化させ、癌の微小環境を改善する核酸医薬を確立する。その結果、抗体医薬、核酸医薬、細胞療法、ポリマー型抗癌剤 などの新しい医療の効果を高める。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、癌の微小環境の改善を目指し、腫瘍側の治療抵抗因子である固形癌の間質バリアを攻略することで、抗癌剤のもつ本来の効能を最大限に引き出すことを目的とした。sCAにTGF beta1-siRNAまたはIntergrin beta1 (ITGB1)-siRNAを搭載して静注してから高分子ポリマー型抗癌剤であるP-THP (Poly (N- (2-Hydroxypropyl) methacrylamide (PHPMA) 結合型pirarubicin (THP))を投与した場合、ITGB1を阻害すると、マウス皮下腫瘍（HT29）へのP-THPの取り込みが上昇したが、TGF-beta1-siRNAによる腫瘍集積性の増加は限定的であった。このことからITGB1が癌間質攻略の鍵となる可能性が示唆された。細胞表面と細胞外基質のコラーゲンとの堅固な接着にはITGB1を中心とするインテグリンファミリーが働くが、接着能の活性化にはMgが必要であり、Caが過剰となると構造変化を起こし接着性は失われる。In vitro実験でコラーゲン上にHT29細胞を播種し、CaまたはsCA（スーパーアパタイト）に暴露させると活性型のITGB1が減少し、不活性型のITGB1が増加した。HT29担癌マウスに、sCAの静注と、ICGの腹腔内投与を併用すると、ICG単独に比べて、併用によって腫瘍へのICGの取り込みが増加した。ICGの代わりにP-THPを使った実験でも同様の結果が得られた。Ca同位体を使ってsCAを作製し、マウスに静注すると２時間後にマウス腫瘍局所のCa濃度のピークがみられ、そのタイミングに一致して腫瘍間質液圧の低下がみられた。更にマウス実験でsCAを投与後に、Mgを適時に投与することでICGの流出を阻害し、腫瘍停留性を高めることが出来た。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(4 results)
Research Products
(2 results)
