Design and synthesis of nucleosides to develop antiviral agents and oligonucleotide therapeutics
| Project/Area Number |
21K06459
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
吉村 祐一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (00230813)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南川 典昭 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (40209820)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ヌクレオシド / 抗HIV活性 / リパーゼ / 光学分割 / 4'-チオヌクレオシド / オリゴヌクレオチド / LNA/BNA / ヌクレアーゼ抵抗性 / 抗ウィルス薬 / 核酸医薬 |
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| Outline of Research at the Start |
抗ウィルス薬と核酸医薬の開発を二元戦略とする新規ヌクレオシド誘導体のデザインと合成に取り組む。核酸医薬として使用できるよう、核酸と同じ形式での高分子化が可能なヌクレオシドとして、4’-置換4’-チオヌクレオシドと4’位にヒドロキシアルキルを導入したジデオキシヌクレオシドの２種類の誘導体をデザインした。前者については、先に当研究室で開発した合成法を鍵段階として利用する。特に、核酸医薬への応用の点では、これらの誘導体を含むオリゴヌクレオチド（短鎖のDNAやRNA）は、二重鎖の安定化に加え、酵素分解に対する抵抗性を有することが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和4年度では、抗HIV薬候補と核酸医薬用アミダイト候補を両立できるヌクレオシド誘導体として、4’-置換スタブジン誘導体を標的分子とし、同誘導体の両エナンチオマー獲得を目指し検討を行った。すでに以前の研究で4’-置換スタブジン誘導体については、ラセミ体での合成を達成していたことから、光学活性体の合成は、lipaseを用いた速度論的光学分割を利用することとした。まず始めに出発原料として1,3-ジヒドロキシアセトンダイマーを用い、既知の方法でジヒドロフラン誘導体を合成した。さらに当研究室で開発された酸化的グリコシル化反応によりヌクレオシド誘導体へと導いた。ジシリル体のフェニルセラニル基の脱離と脱保護を経て、lipaseの基質となりうる複数のアルコール誘導体を調整し、速度論的光学分割を検討した。モノTBDPS体を基質とした場合、lipaseによるアセチル化はほとんど進行しなかったが、ジオール体を基質とした際にモノアセチル体が45%, 99%eeで得られ未反応のジオール体を54%, 91%eeで回収した。ここで得られたモノアセチル体を既知化合物である3'-デオキシ-4'-メチルチミジンへ導き、旋光度を比較することでその絶対構造をD-体と決定した。さらに光学活性なモノアセチル体から数工程を経て、目的とする4’-ヒドロキシメチルスタブジンの光学活性体を得ることが出来た。また、中間体であるモノアセチル体の１級ヒドロキシ基をジメトキシトリチル基で保護した後、アセチル基の除去、アミダイト化を経て、核酸自動合成機に適用可能なアミダイトブロックの合成を達成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ラセミ体のリパーゼによる速度論的光学分割について、反応条件を最適化することができ、D-体の合成については、ほぼ予定通り進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
合成したD-体のアミダイトブロックを用い、4’-ヒドロキシメチルスタブジンを含むオリゴヌクレオチドの合成と機能性評価を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
