Design and synthesis of nucleosides to develop antiviral agents and oligonucleotide therapeutics
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21K06459
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
吉村 祐一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (00230813)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南川 典昭 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (40209820)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ヌクレオシド / オリゴヌクレオチド / Tm / 抗HIV活性 / リパーゼ / 光学分割 / 4'-チオヌクレオシド / LNA/BNA / ヌクレアーゼ抵抗性 / 抗ウィルス薬 / 核酸医薬 |
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| Outline of Research at the Start |
抗ウィルス薬と核酸医薬の開発を二元戦略とする新規ヌクレオシド誘導体のデザインと合成に取り組む。核酸医薬として使用できるよう、核酸と同じ形式での高分子化が可能なヌクレオシドとして、4’-置換4’-チオヌクレオシドと4’位にヒドロキシアルキルを導入したジデオキシヌクレオシドの２種類の誘導体をデザインした。前者については、先に当研究室で開発した合成法を鍵段階として利用する。特に、核酸医薬への応用の点では、これらの誘導体を含むオリゴヌクレオチド（短鎖のDNAやRNA）は、二重鎖の安定化に加え、酵素分解に対する抵抗性を有することが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和5年度では、前年度に合成したD‐体のアミダイトブロックを用い、オリゴマーの合成を行った。自動 DNA/RNA 合成装置を使用して配列の中央に修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを調製した。 修飾ヌクレオシドを含むアミダイトブロックのカップリング効率は、トリチルモニター上で市販の天然アミダイトブロック同様ほぼ定量的に進行した。脱保護等を経て、C18 カートリッジ カラムで精製した後、得られた オリゴヌクレオチドをLC-MSで分析し、その構造を有することを確認した。
今回調整したオリゴヌクレオチドは、ssDNAやssRNAと二重鎖を形成するものの天然ヌクレオシドのみのオリゴヌクレオチドと比べ、融解温度（Tm）は10度程度下がり、熱的不安定化を引き起こした。これは、近年注目を集めるフレキシブルな構造を含んだUNAやGNAと同等と評価することができ、この結果は、我々が合成したヌクレオシド誘導体が、望ましくないハイブリダイゼーションの不安定化を導入し、オフターゲットの緩和を達成できる可能性を示唆している。
エナンチオダイバージェントな合成を達成するためL-体の合成ルート確立についても検討を行い、ラセミ体を用いた合成研究を展開した。2つある1級水酸基をジメシル体へと変換した後、2位カルボニル基との分子内SN2反応を行い、O-シクロ体を合成した。同誘導体を経由することで一方の水酸基を選択的に保護した形になり、以降数工程を経て目的とするL-体の合成を可能とする合成法の開発に成功した。
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Report
(3 results)
Research Products
(6 results)
