| Project/Area Number |
21K06510
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
Araki Mitsugu 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10452492)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 非小細胞肺がん / キナーゼ / 薬剤応答性 / 遺伝子変異 / 分子動力学シミュレーション / タンパク質-化合物結合親和性 / 統計解析 / 分子動力学計算 / 情報科学的解析 |
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| Outline of Research at the Start |
ALK/EGFR/RET遺伝子を対象に、変異アミノ酸の位置が薬剤から遠く離れている高難度系の変異を含む既知の薬剤耐性・非耐性変異を複数収集し、各々の変異体に対してマイクロ秒スケールの長時間分子動力学シミュレーションを実施する。次に、これらのシミュレーションデータを統合し、情報学的に解析することで、耐性変異体特有の特徴量を抽出する。次に、臨床的意義が未知の変異を対象に同様のプロトコールを適用し、既知変異体のデータから抽出した特徴量を用いて耐性・非耐性の分類を行い、耐性と判定した変異に対しては薬剤の結合自由エネルギー（ΔＧ）の精密計算によって薬剤応答性を精密に推定する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we developed a methodology to estimate changes in the sensitivity of anti-cancer drugs upon gene mutations using molecular dynamics simulations, and applied this method to four kinase-drug pairs (ALK-crizotinib, EGFR-gefitinib, EGFR-erlotinib, and RET-vandetanib). We assessed the prediction accuracy of the drug binding affinity using experimentally-measured drug sensitivity, and found that the optimal values of calculation parameters such as "simulation time" and "the number of representative complex structures extracted from simulation data" differed depending on the protein and drug. We thus optimized these parameters for each kinase-drug pair.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
近年、患者個人のゲノムに基づいて最適な治療を提供する「個別化医療」が注目されているものの、患者のゲノム配列で同定された遺伝子変異の90％以上は機能的意義が不明である。本研究で開発した「遺伝子変異を起点として分子標的薬剤の応答性変化をコンピュータ上で推定する方法論」は、どの変異ががんの薬剤耐性化に寄与しているのかを高速に推定できる点で、計算科学駆動型医療の先駆けとなる取り組みである。更に、薬剤耐性に寄与する変異については、野生型・変異体のシミュレーション構造を用いて耐性の分子メカニズムを推定することが可能であるため、これらの立体構造情報は耐性を克服する新薬の分子設計に役立つと期待される。
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