炎症性反応の空間的・時間的制御による新規網膜変性疾患治療戦略の確立
Project/Area Number |
21K06605
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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Research Institution | Teikyo University |
Principal Investigator |
坂本 謙司 帝京大学, 薬学部, 教授 (80317065)
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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Keywords | 薬理学 / 網膜 / 神経変性疾患 / 緑内障 / 網膜色素変性 |
Outline of Research at the Start |
網膜変性疾患の克服は,世界的にも非常に重要な研究課題の1つである.また,網膜は,神経細胞,グリア細胞および毛細血管などを含む中枢神経組織における炎症性反応の空間的・時間的制御と神経傷害との関係を比較的容易に結びつけることが可能な組織であり,中枢神経系組織を構成する各種細胞における炎症性反応と神経変性疾患の病態との関係を解析する上で格好のモデルである.本研究では,種々の実験手法を組み合わせることにより,網膜における炎症性反応に関わる細胞内情報伝達系の活性化の空間的・時間的変化と網膜神経細胞死との関係を検討し,未だ実用化されていない神経保護薬開発のための基盤づくりを目指す.
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Outline of Annual Research Achievements |
昨年度,あらかじめTLR9を刺激しておくと,NMDAにより誘発される網膜神経節細胞傷害に対する神経保護作用が引き起こされ,この作用は抗TNF-α中和抗体の同時投与により消失することを示した.そこで,あらかじめTNF-αを硝子体内投与しておくことにより,NMDAにより誘発される網膜神経節細胞傷害が抑制されるかどうか調べたところ,予想通りTNF-αによりNMDAにより誘発される網膜神経節細胞傷害が抑制された.したがって,あらかじめTLR9を刺激しておくと,TNF-αの発現が高まることによって,神経保護作用が引き起こされる可能性が考えられた. TLR9刺激薬であるODN D-SL01を硝子体内投与すると,ミュラー細胞においてTNF-αの発現が亢進することや,網膜のパラフィン包埋切片を用いた免疫組織化学を行ったところ,TNF-αの受容体であるTNF-R1とTNF-R2が視細胞内節に発現していたことから,ODN D-SL01の硝子体内投与により網膜色素変性モデル動物の視細胞死を抑制できる可能性を考えた. ツニカマイシンを硝子体内投与すると,視細胞に特異的な細胞死を引き起こすことができることから,網膜色素変性モデルの1つとして用いられている.TLR9刺激薬であるODN D-SL01をあらかじめ硝子体内投与しておき,その24時間後にツニカマイシンを投与したところ,ツニカマイシンにより誘発される視細胞死が組織学的には抑制された.網膜電図により視機能を検討したところ,ODN D-SL01によるツニカマイシン誘発視機能障害の抑制は認められなかった.したがって,ODN D-SL01による視細胞保護作用は強いものではなく,組織学的には若干の保護作用を認めるものの,視機能障害を抑制するまでは至らないということが明らかとなった.
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
網膜色素変性モデル動物においては,緑内障モデル動物とは異なり,ODN D-SL01による神経保護作用は顕著なものではなかったため.
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Strategy for Future Research Activity |
今後は,炎症性反応に関与する他の因子に関する検討を行う.例えば,カンナビノイド受容体の刺激は種々の炎症の抑制に寄与していることが報告されている.緑内障や網膜色素変性モデル動物において認められる網膜神経細胞死に対するカンナビノイド受容体リガンドの影響の検討を行いたい.
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)