糖尿病性神経障害とミトコンドリア機能異常：ミトコンドリア機能改善薬の効果

• Project/Area Number: 21K06718
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Aichi Gakuin University
• Principal Investigator: 加藤 宏一 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (40319322)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 文子 愛知学院大学, 薬学部, 講師 (60513934) ; 巽 康彰 東邦大学, 薬学部, 准教授 (40335055) ; 加藤 義郎 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40513429) ; 近藤 正樹 愛知医科大学, 医学部, 講師 (00717910) ; 姫野 龍仁 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (60753762) ; 神谷 英紀 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70542679) ; 中村 二郎 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40283444)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 糖尿病神経障害 / 酸化ストレス / ミトコンドリア機能異常 / オートファジー / イメグリミン / ミトコンドリア機能改善薬 / 糖尿病性神経障害

Outline of Research at the Start

糖尿病性神経障害は患者のQOLや生命予後に影響するが、有効な治療法は確立されておらず、その病態解明と治療法の確立が急務である。神経障害の成因のひとつにミトコンドリア由来の酸化ストレスが考えられている。一方、新規経口血糖降下薬のイメグリミンは、血管系細胞や肝細胞において活性酸素を抑制しミトコンドリア機能を改善することが報告されている。
本研究では、神経系細胞における、高血糖および低血糖によるミトコンドリア機能異常の
糖尿病性神経障害の病態に対する関与を解明し、イメグリミンを含むミトコンドリア機能改善薬の糖尿病性神経障害への効果を検討し、新規糖尿病性神経障害治療の可能性を深策する。

Outline of Annual Research Achievements

糖尿病神経障害の成因は多岐に亘るが、その中でも酸化ストレス亢進は中心的な役割を担っている。高血糖状態での酸化ストレス亢進の機序のひとつにミトコンドリア由来の酸化ストレスが考えられている。本研究では、持続高血糖だけでなく低血糖、食後血糖スパイク、血糖変動が神経のミトコンドリア機能異常に関与し、糖尿病性神経障害の発症・進展に関与する可能性について検討した。さらにイメグリミンを含むミトコンドリア機能改善薬の糖尿病性神経障害への効果を検討し、新規治療の可能性を深策した。
IMS32細胞において、高および低グルコースによる細胞生存率の低下、ミトコンドリア酸化ストレスの増加、ミトコンドリア膜電位の低下、ミトコンドリア酸素消費率の上昇、ミトコンドリア電子伝達系複合体I活性の増加が認められた。これらのミトコンドリア機能異常は、イメグリミンにより改善することが明らかとなった。さらにイメグリミンは、NAMPT活性を亢進しNAD+量を増加するとともにATP量を増加することが明らかとなった。
最終年度は、STZ糖尿病ラットにてイメグリミンの糖尿病性神経障害に対する効果を検討した。STZ投与4週後から、イメグリミンを200mg/kg/日、1日2回に分けて4週間経口投与した。コントロール群に比して糖尿病群で腓骨神経伝導速度（SNCV）および坐骨神経内血流量（SNBF）の有意な低下を認めたが、これらの低下はイメグリミン投与により有意に改善した。
この様にシュワン細胞における検討および１型糖尿病モデル動物である糖尿病ラットにおける検討の結果から、イメグリミンは糖尿病性神経障害に対して有効である可能性が考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Hyperglycaemia Aggravates Oxidised Low-Density Lipoprotein-Induced Schwann Cell Death via Hyperactivation of Toll-like Receptor 4 (2024)
  • Author(s): Wataru Nihei, Ayako Kato, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Jiro Nakamura, Hideki Kamiya, Kazunori Sango, Koichi Kato
  • Journal Title: Neurol Int Volume: 16 Issue: 2 Pages: 370-379
  • DOI: 10.3390/neurolint16020027
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Docosahexaenoic acid suppresses oxidative stress-induced autophagy and cell death via the AMPK-dependent signaling pathway in the immortalized Fischer rat Schwann cells 1 (2022)
  • Author(s): Tatsumi Y, Kato A, Niimi N, Yako H, Himeno T, Kondo M, Tsunekawa S, Kato Y, Kamiya H, Nakamura J, Higai K, Sango K, Kato K.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 8 Pages: 4405-4405
  • DOI: 10.3390/ijms23084405
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Protocol to image and analyze the morphology of mouse peripheral nerves using transmission electron microscopy (2022)
  • Author(s): Nakai-Shimoda H, Himeno T, Motegi M, Ozeki N, Inoue R, Hayami T, Miura-Yura E, Yamada Y, Morishita Y, Tsunekawa S, Kato Y, Seino Y, Kondo M, Naruse K, Kato K, Mizukami H, Nakamura J, Kamiya H.
  • Journal Title: STAR Protoc. Volume: 3(3) Issue: 3 Pages: 101591-101591
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2022.101591
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Kir6.2-deficient mice develop somatosensory dysfunction and axonal loss in the peripheral nerves (2021)
  • Author(s): Nakai-Shimoda H,Himeno T,Okawa T, Miura-Yura E, Sasajima S, Kato M, Yamada Y, Morishita Y, Tsunekawa S, Kato Y, Seino Y, Inoue R, Kondo M, Seino S, Naruse K, Kato K, Mizukami H, Nakamura J, Kamiya H
  • Journal Title: iScience Volume: 25(1):103609 Issue: 1 Pages: 1-20
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103609
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of pyruvate in maintaining cell viability and energy production under high-glucose conditions (2021)
  • Author(s): Yako Hideji、Niimi Naoko、Kato Ayako、Takaku Shizuka、Tatsumi Yasuaki、Nishito Yasumasa、Kato Koichi、Sango Kazunori
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 18910-18910
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98082-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] イメグリミンはシュワン細胞において高血糖・低血糖によるミトコンドリア機能障害を改善しNAD+産生およびNAMPT活性を亢進する (2023)
  • Author(s): 加藤文子、二瓶渉、八子英司、巽康彰、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、中村二郎、神谷英紀、三五一憲、加藤宏一
  • Organizer: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 糖尿病性神経障害を再考する～課題と進歩～「糖尿病性神経障害研究のトピックスと治療への展開」 (2023)
  • Author(s): 加藤宏一
  • Organizer: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病合併症の病態生理「糖尿病性神経障害の病態生理と治療薬の開発」 (2023)
  • Author(s): 加藤宏一
  • Organizer: 第32回日本病態生理学会大会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] IMEGLIMIN, A NEW ORAL HYPOGLYCEMIC AGENT, IMPROVES HYPERGLYCEMIA AND HYPOGLYCEMIA-INDUCED CELL DEATH AND MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION IN SCHWANN CELLS (2023)
  • Author(s): Koichi Kato, Ayako Kato, Wataru Nihei, Hideji Yako, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Yoshiro Kato, Kazunori Sango, Jiro Nakamura, Hideki Kamiya.
  • Organizer: 33rd annual meeting of the diabetic neuropathy study group of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Neurodiab 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synergistic Effects of Hyperglycemia and Dyslipidemia on Diabetic Neuropathy-High Glucose Aggravates Oxidized LDL-Induced Schwann Cell Death via Hyperactivation of TLR4 (2023)
  • Author(s): Wataru Nihei, Ayako Kato, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Jiro Nakamura, Hideki Kamiya, Kazunori Sango, Koichi Kato
  • Organizer: American Diabetes Association 83rd scientific sessions.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂質異常症を合併した糖尿病性神経障害の発症・進展メカニズム-酸化LDLによるTLR4活性化、炎症性サイトカインとシュワン細胞死 (2023)
  • Author(s): 二瓶渉、加藤文子、姫野龍仁、近藤正樹、中村二郎、神谷英紀、三五一憲、加藤宏一
  • Organizer: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 糖尿病性神経障害におけるTLR4発現・遺伝子変異の病態生理学的意義の解析 (2023)
  • Author(s): 二瓶渉、加藤文子、上田純礼、姫野龍仁、近藤正樹、中村二郎、神谷英紀、三五一憲、加藤宏一
  • Organizer: 第38回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] Effects of imeglimin, a new oral hyperglycemic agent, on high glucose and low glucose-induced cell death and mitochondrial dysfunction in Schwann cells (2022)
  • Author(s): Ayako Kato, Hideji Yako, Yasuaki Tatsumi, Wataru Nihei, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Yoshiro Kato, Hideki Kamiya, Jiro Nakamura, Kazunori Sango, Koichi Kato.
  • Organizer: The American Diabetes Association's 82nd Scientific Sessions（ADA）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 糖尿病性神経障害の発症メカニズム-シュワン細胞における高血糖および低血糖の酸化ストレスとアポトーシスへの影響- (2022)
  • Author(s): 加藤文子、加藤宏一
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 糖尿病性神経障害の治療の進歩 (2022)
  • Author(s): 加藤宏一
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] シュワン細胞における高・低グルコースによる酸化ストレス亢進に対するミトコンドリア機能改善薬の効果 (2022)
  • Author(s): 加藤文子、八子英司、巽康彰、二瓶渉、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Pathogenesis of diabetic neuropathy induced by blood glucose fluctuation and hypoglycemia: oxidative stress and mitochondrial dysfunction (2022)
  • Author(s): Ayako Kato, Koichi Kato
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Docosahexaenoic Acid Suppresses Oxidative Stress-Induced Autophagy and Cell Death through the AMPKDependent Signaling Pathway in Immortalized Adult Rat Schwann (IFRS1) Cells. (2021)
  • Author(s): Yasuaki Tatsumi, Ayako Kato, Naoko Niimi, Hideji Yako, Tatsuhito Himeno, Masaki Kondo, Shin Tsunekawa, Yoshiro Kato, Hideki Kamiya, Jiro Nakamura, Kazunori Sango, Koichi Kato
  • Organizer: The American Diabetes Association's 81st Scientific Sessions（ADA）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DHAはラット不死化シュワン細胞においてAMPK依存性シグナル経路を介して酸化ストレス誘導オートファジーと細胞死を抑制する (2021)
  • Author(s): 巽 康彰、加藤 文子、新見 直子、八子 英司、姫野 龍仁、近藤 正樹、加藤 義郎、神谷 英紀、中村 二郎、三五 一憲、加藤 宏一
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術総会
• [Presentation] イメグリミンはシュワン細胞において高・低グルコースによるミトコンドリア機能障害を改善し細胞死を抑制する (2021)
  • Author(s): 加藤文子、巽康彰、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術総会
• [Presentation] 糖尿病性神経障害における高グルコース・低グルコースの神経ミトコンドリア機能に対する影響―ミトコンドリア機能改善薬の効果― (2021)
  • Author(s): 加藤文子、巽康彰、二瓶渉、八子英司、三五一憲、姫野龍仁、近藤正樹、加藤義郎、神谷英紀、中村二郎、加藤宏一
  • Organizer: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [Remarks] 愛知学院大学 薬学部 医療薬学科 薬物治療学講座ホームページ
  • URL: http://www.phar.agu.ac.jp/lab/medicine/index.html