Development of a new macrolide derivative targeting mTORC
Project/Area Number |
21K07182
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
|
Research Institution | Iwate Medical University |
Principal Investigator |
西谷 直之 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (10286867)
|
Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
Budget Amount *help |
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
|
Keywords | Wnt / 阻害剤 / mTOR / ゼブラフィッシュ |
Outline of Research at the Start |
がん細胞の特定の分子を狙い撃ちする分子標的治療薬の登場で、がん治療は画期的な進歩を果たした。しかし、その多くはキナーゼと呼ばれる同族のタンパク質に作用する薬剤であり、薬剤の作用点は限られている。さらなる分子標的治療の発展のためには、キナーゼ阻害薬に並ぶ新たな薬剤やその作用点の同定が重要な課題である。本研究では、がん化に関連する細胞内情報伝達を阻害する天然由来の化合物を医薬品の原型に育て上げることを目的とする。この化合物は、キナーゼとは異なる情報伝達分子に結合するため、新規の分子標的治療薬の開発につながると期待している。
|
Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、マクロライド系薬剤であるイベルメクチンによるWnt/beta-cateninシグナル経路への阻害作用が、mTOR複合体の構成因子であるTELO2への結合を介することを見出した。これは、新たな機序で作用するがん治療戦略として魅力的であるが、同薬剤の過量投与はGABA様の中枢抑制作用等の副作用を起こす。本研究では、「イベルメクチンの誘導体化によって、Wnt/beta-catenin経路阻害作用の増強と中枢抑制作用の軽減を両立できる。」という仮説をたて、TELO2を介したWnt/beta-catenin経路阻害薬のリード化合物の創成を目的とする。 構造生物学的にイベルメクチンのGABA様作用を担うことが予想されているベンゾフラン構造を改変した誘導体にも、Wnt/beta-catenin経路阻害活性が残存することを2022年度に明らかにしていた。今年度は、GABA阻害薬であるビククリンによって誘発されるマウスの痙攣を抑制するかを指標に、イベルメクチン誘導体のGABA様中枢抑制作用を評価した。投与後5分以内に対照群の全個体(100%)に自発的痙攣を誘発するビククリン量として6 mg/kgを腹腔内投与した。誘導体化前のイベルメクチン10mg/kgを腹腔内に前投与することで、痙攣誘発率が14.3%まで低下した。一方、ベンゾフラン環構造を改変した誘導体10mg/kgを同様に前投与したところ、痙攣誘発率は50%であった。したがって、ベンゾフラン環の構造改変は中枢抑制作用の低減に有効であることが実験的に証明された。しかし、ベンゾフラン環構造を改変しても、完全に中枢抑制作用を消失するには至らなかった。他方、Wnt/beta-catenin経路阻害活性に必要な最小構造を明らかにするための構造改変によって、同阻害活性は中枢抑制作用を担うベンゾフラン構造に依存しないことが明らかとなった。
|
Report
(3 results)
Research Products
(16 results)