| Project/Area Number |
21K07339
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
ENDO Itsuro 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10432759)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉橋 清衛 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任講師 (30567342)
安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80263812)
金井 麻衣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (90836470)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | TAK1阻害 / 炎症性サイトカイン / 骨格筋萎縮 / 炎症性サイトカイン誘導性筋障害 / Myostatin / サルコペニア / TAK1 |
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| Outline of Research at the Start |
サルコペニアの惹起・増悪に加齢に伴う慢性炎症が重要な役割を担う可能性に着目し、炎症性サイトカインシグナルがサルコペニアをもたらす機序の解明を図る。さらに、炎症性サイトカインの細胞内シグナル伝達に枢軸的な役割を果たすTAK1を治療ターゲットとして、サルコペニアの新たな治療法開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
TGF-beta-activated kinase-1 (TAK1) mediates most inflammatory cytokine signals that causes muscle wasting. This study was undertaken to clarify whether TAK1 inhibition can ameliorate inflammation-induced muscle wasting. SKG/Jcl mice, an autoimmune arthritis model, were treated with an adjuvant, mannan, to enhance production of TNF-alpha and IL-1beta These cytokines reduced muscle mass and strength via phosphorylation of TAK1, that activated NF-kappaB, p38 MAPK, ERK pathways and enhanced myostatin expression. Myostatin reduced MyoD1 and enhanced Atrogin-1 and Murf1 expression to cause muscle wasting. TAK1 inhibition by LL-Z1640-2 prevented muscle wasting, and can be a new therapeutic target of inflammation-induced muscle wasting.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
炎症性サイトカイン過剰による慢性炎症は骨格筋量の減少や筋力低下の原因となり、加齢によるサルコペニアの病態にも関連する。我々は、TGF-beta activated kinase 1 (TAK1)阻害が複数の炎症性サイトカインの細胞内シグナル伝達を抑制して抗炎症作用を発揮するという背景に基づき、TAK1阻害薬(LLZ)が炎症性サイトカイン誘導性の筋萎縮・筋力低下を改善できることをin vivoおよびin vitroの系で示した。以上の検討結果より、TAK1阻害は炎症性サイトカイン誘導性筋障害の治療ターゲットたり得る可能性があることが示された。
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