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Does neurotransmitter switch of autonomic nerve lead to disturb heart-brain interaction of Rett syndrome?

Research Project

Project/Area Number 21K07858
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

原 宗嗣  久留米大学, 医学部, 講師 (30389283)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高橋 知之  久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
弓削 康太郎  久留米大学, 医学部, 助教 (20624472)
松石 豊次郎  久留米大学, 付置研究所, 客員教授 (60157237)
山下 裕史朗  久留米大学, 医学部, 教授 (90211630)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywordsレット症候群 / 心交感神経 / 自律神経機能障害 / 不整脈 / 分化転換 / 三次元画像再構築 / G欠損狂犬病ウイルストレーシング法
Outline of Research at the Start

重度かつ進行性の神経発達障害であるRett症候群では、致死性不整脈や突然死を併存しやすい。その背景として自律神経機能障害が考えられているが、どう関与しているのかは不明である。そこで、心臓自律神経の「neurotransmitter switching (NTS)」現象に着目した。組織透明化、三次元画像再構築、G欠損狂犬病ウイルストレーシング法を用いた心交感神経節後繊維の組織学的な形態計測により、NTSの有無や心律動を調節する神経経路の解剖学的解析、関係する調節因子や神経伝達物質の同定、調節機構の解明を目指す。さらに、致死性不整脈の病態解明や新たな治療法の開発を目的としている。

Outline of Annual Research Achievements

レット症候群は、主に女児が乳児期に発症する神経発達障害で、獲得した運動・言語機能の減損、手の常同運動、自閉的傾向、脳の発育遅延を特徴とする。また呼吸循環障害、睡眠覚醒リズム障害を併存し、中でもQT延長症候群などの致死性不整脈や突然死が問題となっており、その背景として自律神経機能障害が考えられている。本研究では、自律神経の「neurotransmitter switching(NTS)」現象に着目し、レット症候群モデルマウスの病態進行に伴う心臓自律神経の特性や神経経路の解剖学的解析によって、致死性不整脈における病態メカニズムの解明、新たな治療法の開発を目的としている。
本年度は、前年度に見出した心臓に走行している神経の染色に適した神経マーカー抗体を利用して免疫学的染色を実施し、MeCP2欠損マウスの心自律神経を組織学的に解析した。また、心臓における神経マーカーやサイトカイン、神経栄養因子の遺伝子発現データを収集し、統計学的解析を実施した。さらにNPY受容体阻害剤をMeCP2欠損マウスに投与してその延命効果や自律神経機能評価に関するデータ収集と解析を実施した。現在、心自律神経を司るニューロンによるレット症候群の不整脈に対する影響を検討する目的で、NPY受容体阻害剤や交感神経分化転換に関連した因子(BDNFなど)、自律神経調節薬をMeCP2欠損マウスに投与して、それらの物質が心不整脈に及ぼす影響を心電図や非接触型体表温度計測器を用いて定量的な生理機能評価を進めている。同時に交感神経の節後繊維である星状神経節の神経伝達物質の分布や割合について、免疫組織学的な画像データの収集と解析を鋭意進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

神経線維を染色する抗体の選別に時間を要した。副交感神経のマーキングが現時点では困難である。マウス星状神経節の摘出、凍結切片作成の安定性に問題があり、修正に時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

レット症候群モデルマウスの星状神経節における自律神経関連の神経伝達物質や栄養因子等の発現状況や経時的変化を解析する予定である。テレメトリー式心電図解析装置を用いてMeCP2欠損マウスにおけるNPY受容体阻害剤や交感神経分化転換に関連した因子(BDNFなど)、自律神経調節薬による催不整脈性について定量的に解析を進めていく予定である。さらに免疫組織染色を実施し、組織透明化、顕微鏡観察、3D画像解析を駆使して、MeCP2欠損マウスにおける心自律神経を調節しているニューロンの分布や機能について評価を進めていく予定である。また上述の組織学的同定作業を確実にするために、Cre-LoxP系マウスを用いた組織特異的組み換え実験やG遺伝子欠損狂犬病ウイルスベクター(RVΔG)を利用した特定の投射ニューロンに対する逆行性標識を実施する予定となっている。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Perampanel markedly improved clinical seizures in a patient with a Rett-like phenotype and 960-kb deletion on chromosome 9q34.11 including the STXBP12022

    • Author(s)
      4.Yoshida S., Amamoto M., Takahashi T., Tomita I., Yuge K., Hara M., Iwama K., Matsumoto N., Matsuishi T.
    • Journal Title

      Clin Case Rep

      Volume: in press Issue: 5 Pages: 1-7

    • DOI

      10.1002/ccr3.5811

    • Related Report
      2022 Research-status Report 2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 繰り返す熱性けいれんから ミオクロニー欠伸てんかんへ移行した1q44微小欠失症候群の一例.2023

    • Author(s)
      原宗嗣,福井香織,高瀬隆太,渡邊順子,山下裕史朗
    • Organizer
      第45回日本小児遺伝学会学術集会
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      小池敬義,山下大輔,吉塚悌子,石井隆大,弓削康太郎,原宗嗣,田代恭子,渡邊順子,山下裕史朗
    • Organizer
      第65回日本小児神経学会学術集会
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      弓削康太郎,山下大輔,八戸由佳子,石井隆大,小池敬義,原宗嗣,山下裕史朗
    • Organizer
      第65回日本小児神経学会学術集会
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      阪田健佑,山下大輔,石井隆大,弓削康太郎,小池敬義,原宗嗣,音琴哲也,森岡基浩, 山下裕史朗
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      第65回日本小児神経学会学術集会
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      石井隆大,山下大輔,弓削康太郎,小池敬義,原宗嗣,山下裕史朗
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      第65回日本小児神経学会学術集会
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    • Author(s)
      1.後藤康平,八戸由佳子,石井隆大,磯岡藍子,七種朋子,弓削康太郎,岡部留美子,原 宗嗣,大矢崇志,家村明子,永光信一郎,山下裕史朗
    • Organizer
      第90回日本小児神経学会九州地方会
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    • Author(s)
      山下裕史郎、原宗嗣、弓削康太郎、石井隆大
    • Total Pages
      272
    • Publisher
      診断と治療社
    • ISBN
      9784787826176
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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