新規エピゲノム修飾薬のB細胞リンパ腫に対する奏効予測モデルの確立とその治療応用
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21K08392
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
錦織 桃子 京都大学, 医学研究科, 教授 (60378635)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 悪性リンパ腫 / EZH2 / B細胞リンパ腫 / EZH2阻害薬 / エピゲノム |
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| Outline of Research at the Start |
EZH2阻害薬はB細胞リンパ腫に対する新しい薬剤であるが、作用機序や奏効症例を予測する指標はまだ十分明らかにされていない。申請者はこれまでにEZH2阻害薬が免疫細胞との相互作用の増強や抗がん剤の効果を増強させるが、その作用はリンパ腫の種類によって異なることを見出している。本研究では遺伝子異常やエピゲノム修飾からEZH2阻害薬の奏効症例の予測方法と最適な併用療法を明らかにし、マウス実験で検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
B細胞リンパ腫株を用いて、EZH2阻害薬によって生じる遺伝子発現変化を網羅的に解析し、その生物学的意義について検討した。B細胞リンパ腫株を用いて、EZH2阻害薬によって生じる遺伝子発現変化をマイクロアレイ解析、RNAシークエンス、定量RT-PCR法を用いて絞り込み、全ての細胞株でCCL17の発現・分泌が上昇することが判明した。また、EZH2阻害薬はこれら以外にもNK細胞やT細胞の反応性に関わる特徴的な液性因子の一群の発現を誘導し、B細胞リンパ腫の腫瘍微小環境をある特定のパターンに変化させる作用を持つことが示された。ホジキンリンパ腫は免疫細胞の豊富な微小環境を持つ腫瘍であるが、B細胞リンパ腫におけるEZH2阻害薬処理により誘導される遺伝子群とホジキンリンパ腫の腫瘍細胞であるH/RS細胞で高発現が報告されている遺伝子群には有意な相関がみられることがGene set enrichment analysis (GSEA)により示された。
濾胞性リンパ腫とホジキンリンパ腫はともに胚中心B細胞が起源の腫瘍であると考えられているが、以上よりエピゲノム修飾の違いが異なるリンパ腫病型の形成の一端を担っている可能性を推測した。ホジキンリンパ腫でH3K27の脱メチル化を生じる要因として、ホジキンリンパ腫で知られるヒストン脱メチル化酵素KDM4Cの高発現と、EBウィルス感染によるLMP1発現の関与を推測し、濾胞性リンパ腫細胞株へのLMP1蛋白導入、さらにホジキンリンパ腫細胞株においてKDM4Cの発現抑制により変化する遺伝子群に関し、濾胞性リンパ腫におけるEZH2処理によって変動する遺伝子群との比較を行ったところ、これらの間で重複する遺伝子の一群が存在することを見出した。
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Report
(3 results)
Research Products
(7 results)
