| Project/Area Number |
21K08491
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
土肥 直哉 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (80754217)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野間口 雅子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80452647)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | HIV-1 / PIM / 遺伝子発現 / ウイルス産生 / HIV-2 / 転写 / 翻訳 / PIM阻害剤 / 複製制御 |
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| Outline of Research at the Start |
HIV-1とHIV-2とは、世界的分布や病態進行などが異なるが、これらの要因については未解明な点が多い。申請者らは、PIM阻害剤と新たに合成した誘導体がHIV-1とHIV-2の感染性に及ぼす影響を調べた結果、HIVタイプ特異的に感染価が増加あるいは減少することを見出した。本研究では、我々が有するPIM阻害剤のHIV感染に対する作用機序を解明する。本研究課題の達成は、HIVタイプで異なる病原性に関して科学的根拠となる知見をもたらし得ると共に、癌領域などで治療薬として開発が進められているPIM阻害剤のHIV複製制御への展開に繋がると期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
キナーゼはウイルスタンパク質の活性・機能に影響し得る。PIMキナーゼ（PIM）は、PIM1～PIM3に分類される。PIM1～PIM3は、異なる組織や細胞で発現しており、細胞周期や分化等に関わる様々な因子を基質とすることが知られている。我々はまず、PIM阻害剤を用いた実験から、PIMがHIVの遺伝子発現に影響し得ることを見出した。PIMとHIVのコトランスフェクション実験の結果、3種のPIMの内、2種のPIMはその過剰発現により、HIVのウイルス産生量を著減させることが分かった。また、2種のPIMとHIV-1とをコトランスフェクションすると、PIM単独の過剰発現よりもさらにHIV-1産生量が低下し、2種のPIMは異なる作用点を持つことが示唆された。PIMによるウイルス産生量低下のメカニズムを明らかにするため、2種のPIMがHIV-1タンパク質発現に及ぼす影響を調べた。2種のPIMはいずれもHIV-1のGag, Vif, Env, Nefの発現量を低下させた。従って、HIV-1の遺伝子発現過程（転写、選択的スプライシング、核外輸送、翻訳）において、2種のPIMは転写か翻訳に影響すると考えられた。そこで、2種のPIMがHIVの転写に及ぼす影響を調べた。その結果、1種のPIMはHIV-1の転写を低下させるが、もう1種のPIMは転写には影響しないことが分かった。これらの結果は、2種のPIMが異なる作用機序でHIV-1のタンパク質発現およびウイルス産生量を低下させることを示す。
PIMの基質は様々あるが、HIV-1のタンパク質発現に関して2種のPIMの作用機序は明確に異なっており、今後、PIMの基質をそれぞれ明らかにすることにより、PIMによるHIV-1ウイルス産生抑制機構を明らかにする。
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